浮腫治療

吸入糖質コルチコイドの有効性と安全性。吸入糖質コルチコイドの薬物動態気管支喘息における吸入ステロイド

吸入糖質コルチコイド（IGCS）

それらは喘息発作の予防のための薬の主なグループです。

主な利点は、顕著な全身効果のない強力な局所抗炎症効果です。他のGCSと同様に、それらは炎症の初期段階で作用し、そのメディエーター（アラキドン酸、インターロイキン、Tリンパ球とBリンパ球の協力）の産生を妨害します。薬は肥満細胞膜を安定させ、白血球からのメディエーターの放出を阻害し、強力な抗炎症、抗浮腫効果を持ち、粘液線毛クリアランスを改善し、カテコールアミンに対するβアドレナリン受容体の感受性を回復します。気管支の活動亢進を減らし、好酸球増加症を抑制します。それらは病気のかなり初期の段階で使用することができます。それらは、全身性コルチコステロイドの離脱症候群を止めるために使用することができます。

最初の薬は ジプロピオン酸ベクロメタゾン（ベコチド、ベクロメット、アルデシンなど）。ベクロメタゾンの通常の投与量は、4回で1日あたり400〜800 mcgであり、2回の投与（1回の呼吸〜50 mcg）ではそれほど頻繁ではありません。これは、約15mgのプレドニゾロンと同等の効果があると考えられています。子供では-100-600mcg。 BAの穏やかな経過により、比較的低用量の長期投与（5年以上の寛解を引き起こす可能性があります）または短期間の高用量のいずれかが可能です。高用量の長期投与は、より厳しい経過で実施されます。この場合、あなたは薬を使うことができます beclocortベクロメタゾンの用量を増やして（1回の呼吸で200mcg）。非常に高用量のICSを使用する場合、効果の比例的な増加は観察されません。

副作用はまれであり（通常、1日量が1200 mcgを超える場合）、ほとんどが局所的です。口腔咽頭カンジダ症、より多くの場合、高齢者（この場合、舌下ナイスタチンは1日4回処方され、クロルヘキシジンなどの薬剤でリンスします。可能性あり）、喉頭のステロイドミオパチー（用量を減らし、発話負荷を減らす）、咳および粘膜刺激による、明らかに異音症気道.

ベクロメタゾンには、いくつかの新しい類似体があります。

ブデソニド（パルミコート、ベナコート）-ベクロメタゾンよりも約2〜3倍活性が高く、細胞によく浸透します。これは長時間作用型の薬です。ブデソニドは最も親油性のICSであり、気管支粘膜での保持力を高めます。ネブライザーで投与すると、この薬は子供の急性喉頭気管気管支炎の状況を改善する可能性があります（偽のクループ）、窒息の症状も伴う。

最小限の全身吸収は、 プロピオン酸フルチカゾン（フリキソチド）。強力な薬。比較的安全であるため、1日あたり最大2000 mcgを処方することができ、より重症のBAで効果的である可能性があります。

最初は中用量が処方され、その後減少または増加する可能性がありますが、現在の傾向は、高（有効）用量のICSによる初期治療と、それに続く維持の減少に向かっています。患者の状態が安定してから3か月後に、投与量を25〜50％減らします。

吸入コルチコステロイドは喘息発作を緩和せず、喘息の状態には効果がありません。効果がない場合、患者は一般的な規則に従って全身性コルチコステロイドで治療されます。

Princely N.P.、Chuchalin A.G.

現在 気管支ぜんそく（BA）は、特別な治療なしでこの炎症の進行性の経過を伴う気道の特別な慢性炎症性疾患と見なされます。この炎症に効果的に対処できる十分な数の異なる薬があります。長期管理のための治療の基礎炎症過程あらゆる重症度の持続性喘息で使用されるべきICSです。

バックグラウンド

20世紀における医学の最も重要な成果の1つは、糖質コルチコイド薬（GCS）の臨床診療への導入でした。このグループの薬は、呼吸器学でも広く使用されています。

GCSは、前世紀の40年代後半に合成され、当初は全身薬の形（経口および注射可能な形）でのみ存在していました。ほぼ即座に、それらの使用は重症型の気管支喘息の治療で始まりましたが、治療に対する肯定的な反応にもかかわらず、それらの使用は重度の全身性副作用によって制限されました：ステロイド血管炎の発症、全身性骨粗鬆症、ステロイド誘発性糖尿病、Itsenko-Cushing症候群など。したがって、医師と患者は、GCSの任命を極端な手段である「絶望の治療」と見なしました。吸入された全身性コルチコステロイドを使用する試みは、これらの薬剤の投与方法に関係なく、それらの全身性合併症が持続し、治療効果が最小限であったため、成功しませんでした。したがって、ネブライザーを介した全身性糖質コルチコイドの使用を検討することさえ不可能です。

そして、全身GCSの作成直後であるにもかかわらず、局所形態を開発するという問題が生じましたが、この問題を解決するのにほぼ30年かかりました。ステロイド外用薬の使用の成功に関する最初の出版物は1971年にさかのぼり、アレルギー性鼻炎におけるジプロピオン酸ベクロメタゾンの使用に関するものであり、1972年にこの薬は気管支喘息の治療に成功裏に使用されました。

現在、ICSは気管支喘息の治療における第一選択薬と見なされています。気管支喘息の重症度が高いほど、吸入ステロイドの用量を増やす必要があります。多くの研究は、発症から2年以内にICSによる治療を開始した患者は、発症から5年以上後にICSによる治療を開始した患者と比較して、喘息症状のコントロールを改善する上で有意な利益を示したことを示しています。

吸入コルチコステロイドは基本的であり、すなわち、軽度の重症度から始まる、持続性の経過をたどる気管支喘息（BA）のすべての病因性変異体の治療における主要な薬剤です。

局所用フォームは実際に安全であり、高用量で長期間使用しても全身合併症を引き起こしません。

ICSによる時期尚早で不十分な治療は、喘息の制御不能な経過につながるだけでなく、はるかに深刻な全身ステロイド療法の予約を必要とする生命を脅かす状態の発症につながる可能性があります。次に、長期の全身ステロイド療法は、たとえ少量であっても、医原性疾患を形成する可能性があります。病気を制御するための薬（基礎療法）は毎日そして長期間使用されるべきであることに留意する必要があります。したがって、それらの主な要件は、それらが効果的であるだけでなく、何よりも安全でなければならないということです。

ICSの抗炎症効果は、サイトカインの産生、アラキドン酸の代謝およびロイコトリエンとプロスタグランジンの合成の妨害、微小血管透過性の低下、直接的な予防など、炎症細胞とそのメディエーターに対する阻害効果に関連しています。炎症細胞の移動と活性化、および平滑筋受容体の感受性の増加。 ICSは、インターロイキン-5を阻害することにより、抗炎症タンパク質（lipocortin-1）の合成を増加させ、アポトーシスを増加させ、好酸球の数を減らします。したがって、吸入されたコルチコステロイドは、細胞膜の安定化につながり、血管透過性を低下させ、新しい受容体を合成することとそれらの感受性を高めることの両方によってα受容体の機能を改善し、上皮細胞を刺激します。

IGCSは、親油性、急速な不活化、短い血漿半減期などの薬理学的特性において、全身性糖質コルチコイドとは異なります。 ICSの治療は局所的（局所的）であると考えることが重要です。これは、最小限の全身症状で気管支樹に直接顕著な抗炎症効果をもたらします。気道に送達されるICSの量は、薬剤の公称投与量、吸入器の種類、推進剤の有無、および吸入技術によって異なります。

ICSには、ジプロピオン酸ベクロメタゾン（BDP）、ブデソニド（BUD）、プロピオン酸フルチカゾン（FP）、フロ酸モメタゾン（MF）が含まれます。それらは、定量エアロゾル、乾燥粉末、およびネブライザー（Pulmicort）で使用するための溶液の形で入手できます。

吸入糖質コルチコイドとしてのブデソニドの特徴

すべての吸入糖質コルチコイドの中で、ブデソニドは、糖質コルチコイド受容体に対する高い親和性と、肺および腸での全身吸収後の代謝の加速により、最も好ましい治療指数を持っています。このグループの他の薬剤の中でもブデソニドの特徴は、中程度の親油性、脂肪酸との結合による組織内での長期保持、およびコルチコステロイド受容体に対する高い活性です。これらの特性の組み合わせにより、他の多くのICSにおけるブデソニドの非常に高い効率と安全性が決まります。ブデソニドは、フルチカゾンやモメタゾンなどの他の最新のICSと比較して親油性がやや低くなっています。親油性が低いため、ブデソニドは、より親油性の高い薬剤よりも速く、より効率的に粘膜を覆う粘液層に浸透することができます。これは非常に重要な機能この薬主にその臨床的有効性を決定します。アレルギー性鼻炎の水性懸濁液の形で使用された場合、BUDのより低い親油性がFPと比較してBUDのより大きな有効性の基礎であると考えられています。細胞内に入ると、ブデソニドはオレイン酸や他の多くの脂肪酸などの長鎖脂肪酸とエステル（抱合体）を形成します。このようなコンジュゲートの親油性は非常に高く、そのためBUDは組織内に長期間残留する可能性があります。

ブデソニドは単回投与であることが証明されているICSです。 1日1回のブデソニドの使用の有効性に寄与する要因は、可逆的エステル化（脂肪酸エステルの形成）による細胞内デポーの形成による気道内のブデソニドの保持です。ブデソニドは、細胞内（21位のエステル）で長鎖脂肪酸（オレイン酸、ステアリン酸、パルミチン酸、パルミトレイン酸）とコンジュゲートを形成することができます。これらのコンジュゲートは、他のICSよりも大幅に高い親油性が非常に高いという特徴があります。ＢＵＤエステルの形成の強度は、異なる組織で同じではないことが見出された。で筋肉内注射ラットへの薬筋肉組織薬の約10％がエステル化されており、肺では30〜40％です。同時に、気管内投与では、BUDの少なくとも70％がエステル化され、そのエステルは血漿中に検出されません。したがって、BUDは肺組織に対して顕著な選択性を持っています。細胞内の遊離ブデソニドの濃度が低下すると、細胞内リパーゼが活性化され、エステルから放出されたブデソニドが再びGK受容体に結合します。このメカニズムは他の糖質コルチコイドの特徴ではなく、抗炎症効果の延長に貢献します。

いくつかの研究は、細胞内貯蔵が受容体親和性よりも薬物活性の観点からより重要である可能性があることを示しています。 BUDは、ラットの気管と主気管支の組織にAFよりもはるかに長く残ることが示されています。長鎖脂肪酸との結合はBUDのユニークな特徴であり、薬物の細胞内デポーを作成し、その長期効果（最大24時間）を保証することに注意してください。

さらに、BUDは、コルチコステロイド受容体および局所コルチコステロイド活性に対して高い親和性を持ち、ベクロメタゾン（その活性代謝物B17MPを含む）、フルニソリド、およびトリアムシノロンの「古い」製剤の性能を超え、AFの活性に匹敵します。

BUDのコルチコステロイド活性は、広範囲の濃度でAFのコルチコステロイド活性と実質的に異ならない。したがって、BUDは、このクラスの薬剤の臨床効果を保証する吸入コルチコステロイドのすべての必要な特性を組み合わせています。中程度の親油性のため、粘膜にすばやく浸透します。脂肪酸との結合により、肺組織に長期間保持されます。一方、薬は非常に高いコルチコステロイド活性を持っています。

吸入コルチコステロイドを使用する場合、これらの薬剤が全身に影響を与える可能性に関連するいくつかの懸念があります。一般に、ICSの全身活性は、それらの全身バイオアベイラビリティ、親油性、分布容積、および血液タンパク質への薬物結合の程度に依存します。ブデソニドは、これらの特性の独自の組み合わせにより、最も安全な薬剤として知られています。

ICSの全身効果に関する情報は非常に矛盾しています。全身のバイオアベイラビリティは、経口および肺で構成されています。経口投与可能性は、胃腸管での吸収と、肝臓を通過する「初回通過」効果の重症度に依存します。これにより、すでに不活性な代謝物が体循環に入ります（ベクロメタゾン17-モノプロピオン酸、ベクロメタゾンジプロピオン酸の活性代謝物を除く））。肺のバイオアベイラビリティは、肺内の薬剤の割合（使用する吸入器の種類によって異なります）、担体の有無（フレオンを含まない吸入器が最良の結果をもたらします）、および薬剤の吸収に依存します。気道で。

ICSの総全身バイオアベイラビリティは、気管支粘膜の表面から体循環に入った薬物の割合と、肝臓を最初に通過する間に代謝されなかった摂取割合の部分（経口バイオアベイラビリティ）によって決定されます。平均して、薬の約10-50％が治療効果肺にあり、その後、活動状態で体循環に入ります。この割合は、肺送達の効率に完全に依存しています。薬物の50〜90％が飲み込まれ、この画分の最終的な全身バイオアベイラビリティは、肝臓でのその後の代謝の強度によって決定されます。 BUDは、経口バイオアベイラビリティが最も低い薬剤の1つです。

ほとんどの患者にとって、気管支喘息の制御を達成するには、低用量または中用量のICSを使用するだけで十分です。これは、疾患の症状、呼吸機能パラメーター、気道過敏症などの指標の用量効果曲線が非常に平坦であるためです。高用量と超高用量に切り替えても、喘息のコントロールは大幅に改善されませんが、副作用のリスクが高まります。ただし、ICSの投与量と気管支喘息の重度の悪化の予防との間には明確な関係があります。したがって、重度の喘息の一部の患者では、高用量の吸入コルチコステロイドの長期使用が好ましく、これにより、経口コルチコステロイドの用量を減らすかキャンセルすることができます（またはそれらの長期使用を避けることができます）。同時に、高用量のICSの安全性プロファイルは、経口コルチコステロイドの安全性プロファイルよりも明らかに良好です。

ブデソニドの安全性を決定する次の特性は、その中間の親油性と分布容積です。親油性の高い製剤は、大量の分布を示します。これは、薬物の大部分が全身効果をもたらす可能性があることを意味します。つまり、循環している薬物が少なく、不活性代謝物への変換に利用できることを意味します。 BUDは、BDPおよびFPと比較して、中程度の親油性と比較的少量の分布を持っており、これは確かにこの吸入コルチコステロイドの安全性プロファイルに影響を与えます。親油性はまた、全身効果を持つ薬物の潜在的な能力に影響を与えます。より親油性の薬物は、かなりの量の分布によって特徴付けられ、理論的には、全身性の副作用のリスクがわずかに高くなる可能性があります。分布容積が大きいほど、より良い薬組織や細胞に浸透し、半減期が長くなります。言い換えれば、親油性の高いICSは、一般的にはより効果的ですが（特に吸入使用の場合）、安全性プロファイルが低下する可能性があります。

脂肪酸との関連性から、BUDは現在使用されているICSの中で最も親油性が低いため、肺外分布の量が少なくなります。これは、筋肉組織での薬物のわずかなエステル化（体内での薬物の全身分布のかなりの割合を決定する）と、体循環での親油性エステルの欠如によっても促進されます。他の多くのICSと同様に、血漿タンパク質に結合しない遊離BUDの割合が10％をわずかに超え、半減期がわずか2.8時間であることを考慮すると、この薬剤の潜在的な全身活性は非常に小さくなります。これはおそらく、より親油性の薬物（高用量で使用された場合）と比較して、コルチゾール合成に対するBUDの効果が低いことを説明しています。ブデソニドは、6か月以上の小児を対象としたかなりの数の研究で有効性と安全性が確認されている唯一の吸入CSです。

全身活性の低い薬剤を提供する3番目の要素は、血漿タンパク質への結合の程度です。 BUDとは、BDP、MF、およびFPと変わらない、最高の接続度を持つIGCSを指します。

したがって、BUDは、高いコルチコステロイド活性、その臨床的有効性を保証する長期作用、および低い全身性バイオアベイラビリティと全身性活性を特徴とし、これにより、この吸入コルチコステロイドは最も安全なものの1つになります。

また、BUDは、妊娠中の使用のリスクの証拠がなく（証拠レベルB）、FDA（品質管理局）の分類によると、このグループで唯一の薬であることに注意する必要があります。食品および米国の薬物）。

ご存知のように、新薬を登録する際、FDAは妊婦にこの薬を使用するための特定のリスクカテゴリーを割り当てます。カテゴリの決定は、動物の催奇形性研究からのデータと妊婦での以前の使用に関する情報に基づいています。

さまざまな下でのブデソニド（吸入および鼻腔内投与用のフォーム）の説明商号、米国で正式に登録されている、同じ妊娠カテゴリーが示されています。さらに、すべての指示は、ブデソニドがカテゴリーBに割り当てられたデータを考慮に入れて、スウェーデンで実施された妊婦での同じ研究の結果を参照しています。

研究中、スウェーデンの科学者は、ブデソニドを吸入した患者の妊娠過程とその結果に関する情報を収集しました。データは特別なスウェーデンの医療出生登録に入力され、スウェーデンのほぼすべての妊娠が記録されています。

したがって、ブデソニドには次の特性があります。

有効性：ほとんどの患者の喘息症状の管理;

良好な安全性プロファイル、治療用量での全身効果なし。

気道の粘膜への急速な蓄積と抗炎症効果の急速な発現;

最大24時間の行動期間;

子供の長期使用による最終的な成長に影響を与えず、骨の石灰化、白内障、血管障害を引き起こしません。

妊娠中の女性での使用は許可されています-胎児の異常の数の増加を引き起こしません。

良好な耐性; 高いコンプライアンスを保証します。

間違いなく、持続性喘息の患者は、抗炎症効果を達成するために適切な用量の吸入コルチコステロイドを使用する必要があります。ただし、ICSの場合、肺への薬剤の必要な沈着を確実にするために、呼吸操作を正確かつ正確に実行することが特に重要であることに注意してください（他の吸入薬剤はありません）。

薬物投与の吸入経路が主です気管支ぜんそく、それは気道に高濃度の薬物を効果的に生成し、全身の望ましくない影響を最小限に抑えるためです。送達システムには、定量噴霧式エアロゾル吸入器、粉末吸入器、ネブライザーなど、さまざまな種類があります。

まさに「ネブライザー」（ラテン語の「星雲」から-霧、雲）は、「医療目的で液体物質をエアロゾルに変える」装置を指すために1874年に最初に使用されました。もちろん、現代のネブライザーは、その設計、技術的特性、寸法などの点で歴史的な前任者とは異なりますが、動作原理は同じままです。液体薬剤を特定の特性を持つ医療用エアロゾルに変換します。

ネブライザー療法の絶対的な適応症（Muers M.F.による）は次のとおりです。他のタイプの吸入器によって気道に薬剤を送達することが不可能である。肺胞に薬を届ける必要性; 他のタイプの吸入療法の使用を許可しない患者の状態。ネブライザーは、一部の薬剤を投与する唯一の方法です。抗生物質や粘液溶解薬用の定量吸入器は存在しません。ネブライザーを使用しない2歳未満の子供に対する吸入療法は実施が困難です。

したがって、ネブライザー療法が最善の解決策である患者のいくつかのカテゴリーを区別することができます。

知的障害者

反応が少ない人

BAおよびCOPDの悪化状態にある患者

一部の高齢患者

気管支喘息の治療におけるネブライザー用のパルミコート懸濁液の場所

他の形態の吸入グルココルチコステロイド療法が無効である場合、または2歳未満の子供に対する基本療法を含む、他の形態の送達を使用できない場合の基本療法。

パルミコートの懸濁液は、生後1年の子供に使用できます。小児に対するPulmicortの安全性は、肺のバイオアベイラビリティの低さ、エステル化された形態の気管支組織での薬物保持など、いくつかの要素で構成されています。成人では、吸入によって生成される空気の流れは、ネブライザーによって生成される空気の流れよりも大幅に大きくなります。青年期は成人より一回換気量が少ないため、ネブライザーの流れは同じままであるため、子供は成人よりも吸入するとより濃縮された溶液を受け取ります。しかし同時に、成人と異なる年齢の子供たちの血中吸入の形で投与した後、2〜3歳の子供たちの体重に対する服用用量の比率は同じですが、Pulmicortは同じ濃度で見つかります大人の数倍。このユニークな特徴は、初期濃度に関係なく、ほとんどの薬剤が肺に「保持」されて血流に入らないため、パルミコートにのみ見られます。したがって、パルミコート懸濁液は子供にとって安全であるだけでなく、子供にとってもより安全です。大人より。

パルミコート懸濁液の有効性と安全性は、新生児期から非常に若い頃（これはほとんどの研究です）青年期以上思春期。ネブライザー療法のためのパルミコート懸濁液の有効性と安全性は、さまざまな重症度の持続性気管支喘息の子供たちのグループ、および疾患の悪化で評価されました。したがって、ネブライザーの懸濁液であるPulmicortは、小児科で使用される最も研究されている基本的な治療薬の1つです。

ネブライザーを使用したパルミコート懸濁液の使用は、救急薬の必要性の大幅な減少、肺機能へのプラスの効果、および悪化の頻度を伴いました。

プラセボと比較して、パルミコート懸濁液で治療した場合、有意に少数の子供が全身性コルチコステロイドの追加投与を必要とすることも見出された。

ネブライザー用のパルミコート懸濁液は、6か月齢から始まる気管支喘息の子供たちの治療を開始する手段としても証明されています。

全身性ステロイドの任命の代替としての気管支喘息の悪化の緩和、および場合によっては、パルミコートと全身性ステロイドの懸濁液の共同任命。

高用量のパルミコート懸濁液の使用は、喘息およびCOPDの悪化におけるプレドニゾロンの使用と同等であることがわかっています。同時に、24時間と48時間の治療後の両方で同じ肺機能の変化が観察されました。

研究はまた、パルミコート懸濁液を含む吸入コルチコステロイドの使用は、治療開始後6時間という早い時期にプレドニゾロンの使用と比較して有意に高いFEV1を伴うことを発見しました。

さらに、成人患者におけるCOPDまたは喘息の悪化の間、パルミコート懸濁液による治療への全身性コルチコステロイドの追加は、追加の効果を伴わないことが示されている。同時に、パルミコートの懸濁液を用いた単剤療法も、全身性コルチコステロイドを用いた単剤療法と異ならなかった。研究によると、COPDの悪化におけるパルミコート懸濁液の使用は、FEV1の有意かつ臨床的に有意な（100mlを超える）増加を伴うことがわかっています。

COPDの悪化を伴う患者において、パルミコート懸濁液とプレドニゾロンの有効性を比較すると、この吸入コルチコステロイドは全身薬より劣っていないことがわかりました。

気管支喘息およびCOPDの悪化を伴う成人におけるパルミコート懸濁液によるネブライザー療法の使用は、コルチゾール合成およびカルシウム代謝の変化を伴わなかった。プレドニゾロンの使用は、より臨床的に効果的ではありませんが、内因性コルチコステロイドの合成の顕著な減少、血清オステオカルシンのレベルの減少、および尿中カルシウム排泄の増加につながります。

したがって、成人のBAおよびCOPDの悪化におけるパルミコート懸濁液によるネブライザー療法の使用は、肺機能の急速かつ臨床的に有意な改善を伴い、一般に、それとは対照的に、全身性コルチコステロイドの効率に匹敵する効率を有する。副腎機能の抑制やカルシウム代謝の変化にはつながりません。

全身ステロイドの投与量を減らすための基本的な治療法。

パルミコート懸濁液による高用量ネブライザー療法の使用は、喘息が定期的な使用を必要とする患者の全身性コルチコステロイドを効果的にキャンセルすることを可能にします。 1mgを1日2回投与するパルミコートの懸濁液による治療中に、喘息コントロールのレベルを維持しながら、全身性コルチコステロイドの用量を効果的に減らすことが可能であることが見出された。吸入コルチコステロイドによるネブライザー療法の高効率により、2か月の使用後、肺機能を悪化させることなく全身性グルココルチコステロイドの投与量を減らすことができます。

ブデソニド懸濁液の使用を背景に全身性コルチコステロイドの投与量を減らすことは、悪化の予防を伴う。プラセボの使用と比較して、パルミコート懸濁液を使用した患者は、全身薬の投与量を減らしたときに悪化を発症するリスクが半分であることが示されました。

また、パルミコート懸濁液による1年間の治療中に全身性コルチコステロイドを廃止すると、コルチゾールの基本的な合成が回復するだけでなく、副腎の機能と「ストレスの多い」全身性コルチコステロイド活性を提供する能力も回復することがわかりました。正規化。

したがって、成人におけるパルミコート懸濁液を用いたネブライザー療法の使用は、ベースラインの肺機能を維持し、症状を改善し、プラセボと比較して悪化の頻度を減らしながら、全身性コルチコステロイドの用量を効果的かつ迅速に減らすことができます。このアプローチはまた、全身性コルチコステロイドによる副作用の発生率の低下と副腎機能の回復を伴います。

文学
1. Avdeev S.N.、Zhestkov A.V.、Leshchenko I.V. 重度の喘息増悪における噴霧ブデソニド：全身性ステロイドとの比較。多施設ランダム化比較試験//呼吸器学。 2006. No. 4. S.58-67。 2.2。
2. Ovcharenko S.I.、Peredelskaya O.A.、Morozova N.V.、Makolkin V.I. 気管支喘息の重度の悪化の治療における気管支拡張薬とパルミコート懸濁液によるネブライザー療法//呼吸器学。 2003. No. 6. S.75-83。
3. Tsoi A.N.、Arzhakova L.S.、Arkhipov V.V. 気管支喘息の悪化を伴う患者における吸入糖質コルチコイドの薬力学および臨床的有効性。呼吸器学2002;-№3。 -S.88。
4. Tsoi A.N. 吸入糖質コルチコイドの薬物動態の比較。アレルギー学1999; 3：25-33
5. Tsoi A.N. 吸入糖質コルチコイド：有効性と安全性。 RMJ 2001; 9：182-185
6バーンズP.J. 喘息のための吸入糖質コルチコイド。 N.Engl。 Med。 1995; 332：868-75
7. Brattsand R.、Miller-LarssonA。ブデソニドの1日1回投与および気道選択性における細胞内エステル化の役割// ClinTher。 -2003.-Vol。 25.-P.C28-41。
8. Boorsma M. etal。吸入されたフルチカゾンとブデソニドの相対的な全身効力の評価// Eur Respir J.-1996.-Vol。 9（7）。 -P.1427-1432。 Grimfeld A. etal。中等度から重度の喘息の幼児における噴霧ブデソニドの長期研究// Eur Respir J.-1994.-Vol。 7.-P.27S。
9.連邦規則集-タイトル21-食品医薬品局21CFR 201.57（f）（6）http://www.accessdata.fda.gov/scripts/cdrh/cfdocs/cfCFR/CFRSearch.cfmCrisholm S etal。軽度の喘息における1日1回のブデソニド。 Respir Med 1998; 421-5
10. Derom E. etal。喘息の成人患者における吸入プロピオン酸フルチカゾンとブデソニドの全身効果// Am。 J.呼吸。クリティカル。ケアメッド。 -1999.-Vol。 160.-P.157-161。
11.FDA妊娠ラベリングタスクフォースhttp://www.fda.gov/cder/handbook/categc.htm。

引用の場合： Sutochnikova O.A. 吸入グルココルチコステロイドは、喘息の治療に最も効果的で安全な抗炎症薬です// BC。 1997年。第17号。 S. 5

レビューフォームは、気管支喘息の治療に最も効果的な抗炎症薬である吸入コルチコステロイドの分析を提供します。

治療作用のメカニズムと起こりうる局所合併症は、投与量、薬物の組み合わせ、およびそれらの投与方法に応じて示されます。

この論文は、喘息の治療において最も効果的な抗炎症薬である吸入グリココルチコステロイドを分析し、治療作用のメカニズムと、投薬、薬物の組み合わせ、およびそれらの投与経路に起因する可能性のある局所合併症を示しています。

O. A. Sutochnikova
ロシア連邦保健省呼吸器研究所、モスクワ
O. A. Sutochnikova
ロシア連邦保健省呼吸器研究所、モスクワ

序章

気管支喘息（BA）は、現在最も一般的な人間の病気の1つです。過去25年間の疫学研究によると、喘息の発生率は成人人口で5％、子供で10％に達し、深刻な社会的、疫学的、医学的問題を表しており、医学界の注目を集めています。。国際コンセンサス（1995）は、気道炎症の結果としての病理学的変化と機能障害に基づいて喘息の実用的な定義を策定しました。
喘息の治療の主な目標は、悪化を防ぎ、正常な肺機能を確保し、正常なレベルの身体活動を維持し、治療に使用される薬の副作用を排除することによって、患者の生活の質を改善することです（国立心肺血液研究所、国立衛生研究所。喘息の診断と管理に関する国際コンセンサスレポート// Eur Respir J.-1992）。 ADの病因における炎症の主な役割に基づいて、治療には抗炎症薬の使用が含まれます。その中で最も効果的なのは、血管透過性を低下させ、気管支壁の腫れを防ぎ、炎症性エフェクター細胞の放出を低下させるコルチコステロイドです。気管支肺胞腔に侵入し、エフェクター細胞からの炎症性メディエーターの産生を遮断します（A. P. Chuchalin、1994; Bergner、1994; Fuller et al。、1984）。
1940年代後半に、医師は喘息の治療に全身性コルチコステロイドを使用し始めました（Carryer et al。、1950; Gelfand ML、1951）。これはこの病気の治療に重要な役割を果たしました。コルチコステロイドの作用機序は、細胞の細胞質にある特定の糖質コルチコイド受容体に結合する能力によるものです。しかし、全身性コルチコステロイドの長期使用は、望ましくない全身性効果をもたらします：Itsenko-Cushing症候群、ステロイド糖尿病および骨粗鬆症、動脈性高血圧、薬物誘発性胃および腸潰瘍、日和見感染症の頻繁な発生、筋障害、それらの臨床使用を制限します。
吸入コルチコステロイドの薬物動態

インジケータ	薬
インジケータ	トリアムシノロンアセトニド	ジプロピオン酸ベクロメタゾン	フルニソリド	ブデソニド	プロピオン酸フルチカゾン
血漿滞在期間の1/2、h
分布容積、l / kg
血漿クリアランス、l / kg
肝臓を最初に通過した後の活動、％
局所抗炎症作用、ユニット
文学	I. M. Kakhanovsky、1995; R. Brattsand、1982; R.ダール、1994年	J. H. Toogood、1977	I. M. Kakhanovsky、1995; C.チャップリン、1980年	P.アンダーソン、1984; C.チャップリン、1980; S. Clissold、1984; S.ヨハンソン、1982; S. Pedersen、1987; A. Ryrfeldt、1982; J. Toogood、1988	S.ハーディング、1990; G.フィリップス、1990; U. Svendsen、1990

コルチコステロイドは、自由で束縛された状態で血液中を循環します。コルチコステロイドは血漿アルブミンとトランスコルチンに結合します。遊離コルチコステロイドのみが生物学的に活性です。遊離コルチコステロイドの量について、すなわち細胞に入る代謝的に活性なホルモンは、3つの要因の影響を受けます。

血漿タンパク質への結合度;
それらの代謝率;
コルチコステロイドが特定の細胞内受容体に結合する能力（Muller et al。、1991; Ellul-Micallef、1992）。

全身性コルチコステロイドは半減期が長く、生物学的作用の期間が長くなります。全身性コルチコステロイドの60％のみが血漿タンパク質に結合し、40％は自由に循環します。さらに、タンパク質の欠乏または高用量の全身性コルチコステロイドの使用により、血中のコルチコステロイドの遊離の生物学的に活性な部分が増加します。これは、上記の全身性副作用の発症に寄与します（Shimbach et al。、1988）。経口ステロイドの全身作用から正の抗喘息作用を分離することは困難であり、喘息は気道の疾患であるため、局所コルチコステロイドの使用が示唆されています。

吸入コルチコステロイドの抗炎症作用

60年代後半に、水溶性ヒドロコルチゾンとプレドニゾロンのエアロゾルが作成されました。しかし、これらの薬で喘息を治療する試みは、それらが低い抗喘息と高い全身効果を持っていたという事実のために効果がないことが証明されました（Brokbank et al。、1956; Langlands et al。、1960）。錠剤化されたコルチコステロイドの。 1970年代初頭に、エアロゾルによる局所適用用の脂溶性コルチコステロイドのグループが合成されました。これは、水溶性のものとは異なり、局所的な抗炎症活性が高く、全身作用が低いか、治療濃度内に存在しないことを特徴としました。この形態の薬剤の臨床的有効性は、多くの実験的研究で示されています（Clark、1972; Morrow-Brown et al。、1972）。吸入コルチコステロイドの局所抗炎症作用で最も重要なものは次のとおりです（Borson et al。、1991; Cox et al。、1991; Venge et al。、1992）：

白血球からの炎症性メディエーターのIgE依存性放出の合成または減少の阻害;
好酸球の生存率の低下、および顆粒球とマクロファージのコロニーの形成。
中性エンドペプチダーゼの活性の増加-炎症性メディエーターを破壊する酵素;
単球、好酸球カチオン性タンパク質、および気管支肺胞洗浄液中のそれらの含有量の減少によって媒介される細胞毒性の抑制。
気道の上皮の透過性の低下および内皮-上皮バリアを介した血漿浸出;
気管支過敏症の減少;
cGMPの量と有効性を低下させることによるM-コリン作動性刺激の阻害。

吸入コルチコステロイドの抗炎症効果は、生体膜への効果と毛細血管透過性の低下に関連しています。吸入されたコルチコステロイドはリソソーム膜を安定化し、リソソーム外へのさまざまなタンパク質分解酵素の放出を制限し、気管支樹の壁での破壊的なプロセスを防ぎます。それらは線維芽細胞の増殖を阻害し、コラーゲンの合成を減少させ、気管支壁の硬化過程の発達速度を低下させ（Burke et al。、1992; Jeffery et al。、1992）、抗体の形成と免疫を阻害します複合体、アレルギー反応に対するエフェクター組織の感受性を低下させ、気管支繊毛形成および損傷した気管支上皮の修復を促進し（Laitinen et al。、1991a、b）、非特異的気管支過敏症を低下させる（Juniper et al。、1991; Sterk、1994）。
コルチコステロイドの吸入投与は、気管気管支樹に直接高濃度の薬物を迅速に生成し、全身性の副作用の発生を回避します（Agertoft et al。、1993）。全身性コルチコステロイドに依存している患者におけるこの薬物の使用は、彼らの継続的な摂取の必要性を減らします。吸入コルチコステロイドは粘液線毛クリアランスに副作用がないことが確立されています（Dechatean et al。、1986）。中用量および中用量（最大1.6mg /日）の吸入コルチコステロイドによる長期治療は、上皮および気管支壁の結合組織に形態学的に目に見える損傷をもたらさないだけでなく、これは光学および電子顕微鏡レベルで確認されます、しかし、気管支の繊毛形成と損傷した上皮の回復も促進します（Laursen et al。、1988; Lundgren et al。、1977; 1988）。実験的研究では、吸入コルチコステロイドを投与されている患者の気管支バイオプシーを分析すると、ゴブレット細胞と繊毛細胞の比率が健康なボランティアで観察されるレベルと同様のレベルに増加することがわかりました（Laitinen、1994）。特定の炎症細胞の消失が観察されます–好酸球（Janson-Bjerklie、1993）。

コルチコステロイドの全身作用

糖質コルチコイドは視床下部-下垂体-副腎系に影響を及ぼします。視床下部にさらされると、コルチコトロピン放出因子の産生と放出が減少し、下垂体による副腎皮質刺激ホルモン（ACTH）の産生と放出が減少し、その結果、副腎によるコルチゾールの産生が減少します（テイラーet al。、1988）。
全身性コルチコステロイドによる長期治療は、視床下部-下垂体-副腎系の機能を抑制する傾向があります。コルチコトロピン放出因子に対する下垂体反応には有意な個人差がありましたが、1日おきに投与されたプレドニゾロンの用量はこれらの違いを説明しませんでした（Schurmeyer et al。、1985）。全身性コルチコステロイドに依存している患者における持続性副腎皮質機能低下の価値は過小評価されるべきではない（Yu.S. Landyshev et al。、1994）。そのような背景に対して発症する急性重症喘息エピソードは致命的である可能性があるからである。
非常に興味深いのは、吸入コルチコステロイドによる視床下部-下垂体-副腎抑制の程度です（Broide 1995; Jenningsetal。1990; 1991）。吸入されたコルチコステロイドは、気管支に吸収され、飲み込まれ、腸に吸収される薬物の一部のために、中程度の全身効果があります（Bisgard、et al。、1991; Prahl、1991）。これは、吸入されたコルチコステロイドの半減期が短く、全身吸収後に肝臓で急速に生体内変換され、生物学的作用の時間が大幅に短縮されるという事実によるものです。高用量の吸入コルチコステロイド（1.6-1.8 mg /日）またはそれらと全身性コルチコステロイドとの併用を使用する場合、全身性有害事象のリスクがあります（Selroos et al。、1991）。吸入コルチコステロイドを以前に服用したことがない患者の視床下部-下垂体-副腎系に対する吸入コルチコステロイドの効果は、以前に吸入コルチコステロイドを使用したことがある患者よりも有意に少ない（Toogood et al。、1992）。抑制の頻度と重症度は、全身および吸入コルチコステロイド療法の両方を受けている患者に高用量の吸入コルチコステロイドを使用すると、また全身コルチコステロイドによる長期療法が高用量吸入コルチコステロイドに置き換えられると増加します（Brown et al。、1991 ; Wong et al。、1992）。視床下部-下垂体-副腎系の既存の抑制は回復することができますが、このプロセスは最大3年以上遅れることがあります。吸入コルチコステロイドの全身性副作用には、部分的な好酸球減少症が含まれます（Chaplin et al。、1980; Evans et al。、1991; 1993）。吸入コルチコステロイドによる骨粗鬆症、成長遅延、および白内障形成の発症については、引き続き議論されています（Nadasaka、1994; Wolthers et al。、1992）。しかし、これらの合併症の可能性は、これらの薬剤を高用量（1.2〜2.4 mg /日）で長期間使用することに関連しています（Ali et al。、1991; Kewley、1980; Toogood et al。、1988; 1991 ; 1992）。一方、喘息を患い、吸入コルチコステロイドを投与されている一部の小児の成長遅延は、思春期の障害と関連していることが多いが、吸入ステロイド療法の効果には依存しない（Balfour-Lynn、1988; Nassif et al。、1981; Wolthers et al。、1991）。大量の吸入コルチコステロイドが胎盤関門を通過し、催奇形性および胎児毒性作用を引き起こす可能性があることが認識されています。しかし、気管支喘息の妊婦によるこれらの薬剤の低および中程度の治療用量の臨床使用は、新生児の先天性異常の発生率の増加には反映されていません（Fitzsimons et al。、1986）。
免疫担当患者では、ウイルスまたは細菌感染の頻度、重症度、および期間は、吸入コルチコステロイド療法では増加しません（Frank et al。、1985）。ただし、免疫不全患者では日和見感染のリスクがあるため、吸入コルチコステロイドは細心の注意を払って使用する必要があります。吸入薬で治療された喘息が活動性結核と組み合わされる場合、通常、追加の抗結核療法は必要ありません（Horton et al。、1977; Schatz et al。、1976）。

吸入コルチコステロイドの局所副作用

吸入コルチコステロイド療法の局所合併症には、カンジダ症と嗄声が含まれます（Toogood et al。、1980）。これらの合併症は、薬剤の1日量に依存することが示されています（Toogood et al。、1977; 1980）。口腔および咽頭におけるカンジダ属の酵母様真菌の増殖は、好中球、マクロファージ、およびTリンパ球の粘膜表面での保護機能に対する吸入コルチコステロイドの阻害効果の結果です（Toogood et al。、1984 ）。吸入コルチコステロイドの使用によるジスキネジアは、声帯の緊張を制御する筋肉組織のジスキネジアと関連しています（Williams et al。、1983）。推進剤ガスとして定量エアロゾル吸入器に含まれる推進剤（フレオン）による声帯の非特異的刺激も、異音症を引き起こす可能性があります。最も頻繁で重度の異音症は、活動の性質上、司祭、ディスパッチャー、教師、トレーナーなどの声帯に負荷がかかる患者に見られます（Toogood et al。、1980）。

現代の吸入コルチコステロイド

現在、吸入コルチコステロイドのグループの主な薬剤には、次のものが含まれます：ジプロピオン酸ベクロメタゾン、吉草酸ベタメタゾン、ブデソニド、トリアムシノロンアセトニド、フルニソリド、およびプロピオン酸フルチカゾン。高効率（Harding、1990; Svendsen、1990; Toogood et al。、1992）。しかし、治療指数などの指標から明らかなように、局所的な抗炎症作用と全身作用の比率が異なります。すべての吸入コルチコステロイドの中で、ブデソニドは、その高い糖質コルチコイド受容体親和性および肺および腸での全身吸収後の代謝の加速（アンダーソンら。、1984; Brattsandetal。1982; Chaplin et al。、1980; Clissold et al。、1984; Phillips 1990; Ryrfeldt et al。、1982）。
吸入コルチコステロイド（エアロゾル型）の場合、薬物の10％が肺に入り、70％が口腔と大きな気管支に残ることがわかりました（IM Kakhanovsky et al。、1995; Dahl et al。、1994）。吸入コルチコステロイドに対する感受性は患者によって異なります（N.R. Paleev et al。、1994; Bogaska、1994）。子供は大人よりも速く薬物を代謝することが知られています（Jennings et al。、1991; Pedersen et al。、1987; Vaz et al。、1982）。吸入コルチコステロイドのグループの主な薬物の薬物動態を表に示します。

投与量と薬物の組み合わせの問題

吸入および全身性コルチコステロイドは、併用すると累積効果を示しますが（Toogood et al。、1978; Wya et al。、1978）、併用治療（吸入+全身性コルチコステロイド）の全身性コルチコステロイド活性は、使用したプレドニゾロンの数分の1です。喘息症状の同等の制御を達成するために必要な1日量で。
喘息の重症度は、吸入コルチコステロイドに対する感受性と相関することが示されています（Toogood et al。、1985）。低用量吸入器は効果的で信頼性があります軽度の患者喘息は、短期間の疾患であり、中等度に重度の慢性喘息のほとんどの患者に見られます（Lee et al。、1991; Reed、1991）。喘息の症状を迅速にコントロールするには、用量を増やす必要があります（Boe、1994; Toogood、1977; 1983）。必要に応じて、呼吸機能が正常化または改善するまで、高用量の吸入コルチコステロイドによる治療を継続します（Selroos et al。、1994; Van Essen-Zandvliet、1994）。これにより、一部の患者は全身性コルチコステロイドの服用を中止したり、用量を減らしたりできます（Tarlo et al。、1988）。吸入コルチコステロイドと全身コルチコステロイドの併用が臨床的に必要な場合、各薬剤の用量は、最大の対症効果を達成するために最小限の効果として選択する必要があります（Selroos、1994; Toogood、1990; Toogood et al。、1978）。全身性コルチコステロイドに依存している重度の喘息の患者、および中等度の重度の慢性喘息の一部の患者では、低用量または中用量の吸入薬の使用による効果がない場合、高用量を使用する必要があります-最大1.6-1.8mg /日。そのような患者では、全身性コルチコステロイドとの併用が正当化されます。しかし、高用量の吸入コルチコステロイドは、中咽頭合併症のリスクを高め、朝の血漿コルチゾールレベルを低下させます（Toogood et al。、1977）。吸入薬を服用するための最適な投与量とレジメン、外部呼吸の機能の指標を選択するには、ピーク流量測定の毎日のモニタリングを使用する必要があります。疾患の寛解を長期的に維持するために、吸入コルチコステロイドの用量は、1日あたり0.2〜1.8mgの範囲です。低用量を使用する場合、全身的な影響がないという事実のために、ADの初期段階でのそのような用量の予防的投与は正当化され、それは病気の進行を遅らせることを可能にします（Haahtela et al。、1994; Van Essen -Zandvliet、1994）。軽度の喘息の患者では、吸入コルチコステロイドを服用してから3か月以内に、気管支過敏症の減少と疾患の安定化が達成されます（IM Kakhanovsky et al。、1995）。
ジプロピオン酸ベクロメタゾンとブデソニドで治療された中等度の喘息の患者は、気道過敏症の有意な減少を達成するために平均9ヶ月の治療を必要とします（Woolcoch et al。、1988）。まれに、このような減少は15か月の治療後にのみ達成されました。低用量の吸入薬で治療された中等度喘息患者の吸入コルチコステロイドの突然の離脱により、症例の50％が10日後に再発し、100％が50日後に再発します（Toogood et al。、1990）。一方、吸入コルチコステロイドを長期間定期的に使用すると、疾患の寛解期間が10年以上に延長されます（Boe et al。、1989）。

吸入コルチコステロイドの投与経路

吸入コルチコステロイドの欠点は、薬物投与の方法そのものであり、特別な患者の訓練が必要です。吸入薬の有効性は、気道内でのその活性粒子の保持に関連しています。しかしながら、適切な用量でのそのような薬物の保持は、吸入技術の違反のためにしばしば困難である。多くの患者がエアロゾル吸入器を誤って使用しており、吸入技術が不十分であることが、その性能が極端に低い主な要因です（Crompton、1982）。エアロゾル吸入器用のスペーサーおよび同様のノズルは、吸入と用量放出の同期の問題を排除し、喉頭での薬物保持を減らし、肺への送達を増やし（Newman et al。、1984）、口腔咽頭カンジダ症の発生率と重症度を減らします（Toogood et al。、1981; 1984）、視床下部-下垂体-副腎抑制（Prachl et al。、1987）は、抗炎症効果を高めます。抗生物質または追加の全身性コルチコステロイドが臨床的に必要な場合は、スペーサーの使用が推奨されます（Moren、1978）。しかし、口腔咽頭カンジダ症、嗄声、散発性咳嗽などの局所的な副作用を完全に排除することはまだ不可能です。それらを排除するために、控えめな音声モード、コルチコステロイドの1日量の減少が推奨されます（Moren、1978）。
吸気後の息止めを長くすると、中咽頭での呼気中の薬物の沈着が減少する可能性があります（Newman et al。、1982）。薬剤の吸入直後に口と喉をすすぐと、局所吸収が最小限に抑えられます。観察によると、コルチコステロイド吸入の間隔は12時間で、口腔粘膜表面の好中球、マクロファージ、Tリンパ球の正常な保護機能を一時的に回復させるのに十分です。ジプロピオン酸ベクロメタゾンとブデソニドを用いた研究では、1日量を2回に分割すると、中咽頭でのカンジダコロニーの発生を防ぎ、ツグミを排除することが示されています（Toogood et al。、1984）。患者の発作性咳嗽または気管支痙攣は、エアロゾル吸入によって引き起こされる可能性があり、推進剤の刺激作用および気道内の薬物粒子の保持、不適切な吸入技術、付随する気道感染の悪化、または最近の基礎疾患の悪化、その後気道の過敏性の増加が持続します。この場合、ほとんどの用量は反射性の咳で吐き出され、薬の効果がないという誤った意見があります（Chim、1987）。ただし、この問題を完全に解決するには、主な原因を排除するためのより効果的な対策が必要です。付随する感染プロセスの停止、気管支過敏症の軽減、粘液線毛クリアランスの改善です。まとめると、これにより、吸入された薬剤が末梢気道に入り、粒子の沈着が反射性咳および気管支痙攣を引き起こす気管および大きな気管支に定着することがなくなります。
これらの副作用とエアロゾルコルチコステロイドの使用におけるいくつかの問題を考慮して、乾燥粉末の形で吸入コルチコステロイドが開発されました。この形態の薬剤を吸入するために、特別な装置が設計されています：回転式吸入器、ターボヘラー、スピンヘラー、ディスチャラー。これらのデバイスは、最大吸気速度のために呼吸によって活性化されるため、エアロゾル吸入器（Selroos et al。、1993a; Thorsoon et al。、1993）よりも優れています。、推進剤の毒性作用がない場合。ドライパウダー吸入器は、クロロフルオロカーボンを含まないため、環境にやさしいです。さらに、乾燥粉末吸入コルチコステロイドは、より顕著な局所抗炎症効果を有し、臨床効果において利点を有する（De Graaft et al。、1992; Lundback、1993）。

結論

吸入コルチコステロイドは、現在、ADの治療に最も効果的な抗炎症薬です。研究はそれらの有効性を示しており、それは外部呼吸の機能を改善し、気管支過敏症を減らし、病気の症状を減らし、悪化の頻度と重症度を減らし、患者の生活の質を改善することに現れました。
コルチコステロイド療法の主なルールは、最大の対症効果を達成するために必要な最短期間で最小有効量の薬剤を使用することです。重度の喘息の治療には、高用量の吸入コルチコステロイドを長期間処方する必要があります。これにより、錠剤化されたコルチコステロイドの患者の必要性が減少します。この治療法は、全身性の副作用が大幅に少なくなります。最適な投与量は個々の患者によって異なり、同じ患者では時間とともに変化する可能性があるため、薬剤の投与量は個別に選択する必要があります。吸入コルチコステロイドを服用するための最適な投与量とレジメンを選択するには、呼吸機能の指標とピークフロー測定値の毎日のモニタリングを使用する必要があります。コルチコステロイドの投与量は常に徐々に減らす必要があります。コルチコステロイドを投与されている患者の継続的なモニタリングは、副作用を検出し、治療の規則性を確保するために重要です。吸入コルチコステロイドの局所的な副作用の発症は、スペーサーを使用し、吸入後に口をすすぐことによってしばしば防ぐことができます。適切な吸入技術は、気管支喘息患者の治療の成功の50％を占めており、吸入薬の最大の効果を達成するために、日常診療で吸入装置を正しく使用する方法の開発と実施が必要です。喘息の悪化は、慢性疾患に対する抗炎症療法の効果がないことを示している可能性があり、継続的な維持療法と使用する薬剤の投与量の見直しが必要であることを覚えておく必要があります。

1. Kakhanovsky I. M.、Solomatin A. S.気管支喘息の治療におけるジプロピオン酸ベクロメタゾン、ブデソニド、およびフルニソリド（文献レビューおよび独自の研究）。 Ter。アーチ。 1995; 3：34–8。
2. LandyshevYu。S.、Mishchuk V. P.気管支喘息患者における、ACTH、コルチゾール、および17-ヒドロキシコルチコステロイドの毎日のリズム。 Ter。アーチ。 1994; 3：12–5。
3. Chuchalin A. G.気管支喘息：グローバル戦略。 Ter。アーチ。 1994; 3：3–8。
4. Agertoft L、PedersenS。ブデソニドの効果に対する吸入装置の重要性。 Arch Dis Child 1993; 69：130–3。
5. Boe J、Bakke PP、Rodolen T、他。喘息患者における高用量の吸入ステロイド：中程度の有効性の獲得と視床下部-下垂体-副腎（HPA）軸の抑制。 Eur Respir J 1994; 7：2179–84。
6. Brattsand R、Thalen A、Roempke K、Kallstrom L、GruvstadE。局所活動と全身活動の比率が非常に高い新しい糖質コルチコイドの開発。 Eur J Respir Dis 1982; 63（Suppl 122）：62–73。
7. Broide J、Soferman R、Kivity S、他。低用量の副腎皮質刺激ホルモン検査は、吸入コルチコステロイドを服用している患者の副腎機能を損ないました。 J Clin Endocrinol Metab 1995; 80（4）：1243–6。
8. Burke C、Power CK、Norris A、他。喘息における吸入コルチコステロイド療法後の肺機能の免疫病理学的変化。 Eur Respir J 1992; 5：73–9。
9. Chaplin MD、Cooper WC、Segre EJ、Oren J、Jones RE、NerenbergC。フルニソリドの血漿レベルとヒトの好酸球減少反応との相関。 J Allergy Clin Immunol 1980; 65：445–53。
10. Cox G、Ohtoshi T、Vancheri C、他。ヒト気管支上皮細胞による好酸球生存の促進およびステロイドによるその調節。 Am J Respir Cell Mol Biol 1991; 4：525–31。
11. De Graaft CS、van den Bergh JAHM、de Bree AF、Stallaert RALM、Prins J、van LierAA。喘息の乾燥粉末製剤として投与されたブデソニドとジプロピオン酸ベクロメタゾン（BDP）の二重盲検臨床比較。 Eur Respir J 1992; 5（Suppl 15）：359s。
12. Evans PM、O'Connor BJ、Fuller RW、Barnes PJ、ChungKF。喘息の末梢血好酸球数および密度プロファイルに対する吸入コルチコステロイドの効果。 J Allergy Clin Immunol 1993; 91（2）：643–50。
13. Fuller RW、Kelsey CR、Cole PJ、Dollery CT、Mac Dermot J. Dexamethasoneは、培養中のヒト肺胞および腹膜マクロファージによるトロンボキサンB-2およびロイコトリエンB-4の産生を阻害します。 ClinSci 1984; 67：653–6。
14.喘息のためのグローバルイニシアチブ。国立衛生研究所。国立心肺血液研究所。公開 95-3659。ベセスダ。 1995年。
15. Haahtela T、Jarvinen M、Kava T、他。軽度の喘息患者における吸入ブデソニドの減少または中止の効果。 N Engl J Med 1994; 331（11）：700–5。
16.ハーディングSM。プロピオン酸フルチカゾンのヒト薬理学。 Respir Med 1990; 84（Suppl A）：25–9
17. Janson-Bjerklie S、Fahy J、Geaghan S、Golden J.患者教育および高用量吸入コルチコステロイド後の気管支肺胞洗浄液からの好酸球の消失：症例報告。 Heart Lung 1993; 22（3）：235–8。
18. Jeffery PK、Godfrey W、Adelroth E、他。喘息における気道炎症および基底膜網状コラーゲンの肥厚に対する治療の効果。 Am Rev Respir Dis 1992; 145：890–9。
19. Laitinen LA、Laitinen A、Heino M、HaahtelaT。喘息の悪化中の好酸球性気道炎症および吸入コルチコステロイドによる治療。 Am Rev Respir Dis 1991; 143：423–7。
20. Laitinen LA、Laitinen A、Haahtela T.新たに診断された喘息患者における吸入コルチコステロイド、ブデソニドによる好酸球性気道炎症の治療（要約）。 Eur Respir J 1991; 4（Suppl.14）：342S。
21. Lundback B、Alexander M、Day J、他。 Diskhaler吸入器または加圧吸入器を介して乾燥粉末として投与されたプロピオン酸フルチカゾン（500マイクログラムday-1）の評価、および加圧吸入器によって投与されたジプロピオン酸ベクロメタゾン（1000 micrograms day-1）との比較。 Respir Med 1993; 87（8）：609–20。
22. Selroos O、HalmeM。全身および定量吸入器および乾燥粉末吸入器に対する容量性スペーサーおよびうがい薬の効果。 Thorax 1991; 46：891–4。
23. ToogoodJH。喘息に対するステロイド外用療法の合併症。 Am Rev Respir Dis 1990; 141：89–96。
24. Toogood JH、Lefcoe NM、HainesDSMなど。エアロゾルベクロメタゾンおよび経口プレドニゾロンに対するステロイド依存性喘息患者の最低用量要件。 J Allergy Clin Immunol 1978; 61：355–64。
25 Woolcock AJ、Yan K、SalomeCM。喘息の長期管理における気管支過敏症に対する治療の効果。 Clin Allergy 1988; 18：65。

参考文献の完全なリストは社説で入手できます

ADの治療のための主な薬としての糖質コルチコイド。 IGKS。

ご存知のように、気管支喘息の経過の中心にあります私たち（BA）は慢性炎症であり、この病気の主な治療法は抗炎症薬の使用。現在、グルココルチコステロイドが認識されています喘息の治療のための主な薬。

全身性コルチコステロイドは今日でもBAの悪化の治療に選択される薬剤ですが、前世紀の60年代の終わりに、BAの治療の新時代が始まり、それは吸入グルココルチコイド（IGCS）。

喘息患者の治療における吸入コルチコステロイドは、現在、第一選択薬と見なされています。 ICSの主な利点は、気道への活性物質の直接送達と、全身性の副作用を排除または最小限に抑えながら、気道での高濃度の薬物の生成です。水溶性ヒドロコルチゾンとプレドニゾロンのエアロゾルは、ADの治療のための最初のICSでした。しかし、全身性が高く、抗炎症作用が低いため、それらの使用は効果がありませんでした。 1970年代初頭親油性糖質コルチコイドは、局所的な抗炎症作用が高く、全身作用が弱い合成されています。したがって、現在、ICSはあらゆる年齢の患者のBAの基礎治療に最も効果的な薬剤になっています（エビデンスレベルA）。

吸入コルチコステロイドは、喘息症状の重症度を軽減し、アレルギー性炎症の活動を抑制し、アレルゲンおよび非特異的刺激物に対する気管支過敏症を軽減することができます（身体活動、冷気、汚染物質など）、気管支の開通性を改善し、患者の生活の質を改善し、学校や欠勤の数を減らします。喘息患者にICSを使用すると、悪化と入院の数が大幅に減少し、喘息による死亡率が減少し、気道の不可逆的な変化の発生が防止されることが示されています（エビデンスレベルA）。 IGCSは、 COPD治療抗炎症作用を持つ最も強力な薬としてのアレルギー性鼻炎。

全身性糖質コルチコイドとは異なり、糖質コルチコイドは、受容体に対する高い親和性、低い治療用量、および最小限の数の副作用を特徴とします。

喘息の治療における吸入コルチコステロイドの抗炎症薬の他のグループに対する優位性は疑いの余地がなく、今日、ほとんどの国内外の専門家によると、吸入コルチコステロイドは喘息患者の治療に最も効果的な薬です。しかし、よく研究された医学の分野でさえ、十分に立証されておらず、時には誤った考えがあります。今日まで、ICS療法を開始する必要がある時期、用量、ICS、送達装置、治療の実施期間、そして最も重要なこととして、処方されたICS療法を確実にする方法についての議論が続いています。体に害を及ぼすことはありません。全身的な影響などはありません副作用コルチコステロイド。根拠に基づく医療は、ADの治療と予防の有効性を低下させる、医師と患者の両方の意見に存在するそのような傾向と戦うことを目的としています。

次のICSが現在臨床診療で使用されています：ジプロピオン酸ベクロメタゾン（BDP）、ブデソニド（BUD）、プロピオン酸フルチカゾン（FP）、トリアムシノロンアセトニド（TAA）、フルニソリド（FLU）、およびフロ酸モメタゾン（MF）。 ICS療法の有効性は、有効成分、用量、剤形および送達方法、コンプライアンスに直接依存します。治療開始のタイミング、治療期間、喘息の経過（悪化）の重症度、およびCOPD。

どのIGCSがより効果的ですか？

すべてのICSは、等価線量で同等に有効です（エビデンスA）。薬物の薬物動態、したがって治療効果は、GCS分子の物理化学的特性によって決定されます。 ICSの分子構造が異なるため、薬物動態と薬力学が異なります。吸入コルチコステロイドの臨床効果と起こりうる副作用を比較するために、治療指数を使用することが提案されています。陽性（望ましい）臨床効果と副作用（望ましくない）効果の比率、言い換えれば、吸入コルチコステロイドの有効性は、全身作用と局所抗炎症作用。治療指数が高いほど、効果/リスク比が高くなります。多くの薬物動態パラメータは、治療指数を決定するために重要です。したがって、ICSの抗炎症（局所）活性は、薬物の次の特性によって決定されます。親油性。これにより、気道からより速く、よりよく捕捉され、呼吸器の組織に長く留まることができます。 GCS受容体への親和性; 肝臓における高い一次不活化効果; ターゲットセルとの通信時間。

最も重要な指標の1つは親油性であり、これはステロイド受容体に対する薬物の親和性とその半減期と相関しています。親油性が高いほど、薬はより効果的です同時に、それは細胞膜を容易に貫通し、肺組織への蓄積が増加するためです。これは、一般的なその作用の持続時間と、薬物の貯蔵所を形成することによる局所的な抗炎症効果を増加させます。

ほとんどの場合、親油性は心房細動で現れ、次にこの指標でBDPとBUDが続きます。。 FPとMFは親油性の高い化合物であるため、親油性の低いBUD、TAAと比較して、分布容積が大きくなります。 BUDはFPの約6〜8倍の親油性であり、したがってBDPの40分の1の親油性です。同時に、多くの研究により、親油性の低いBUDがAFやBDPよりも長く肺組織に保持されることが示されています。これは、脂肪酸とのブデソニド抱合体の親油性によるものであり、無傷のBUDの親油性よりも10倍高く、気道の組織にとどまる期間を保証します。気道の組織における脂肪酸によるBUDの細胞内エステル化は、局所的な保持と、不活性であるがゆっくりと再生する遊離BUDの「デポー」の形成につながります。さらに、共役ＢＵＤの大量の細胞内供給および共役形態からの遊離ＢＵＤの漸進的な放出は、ＦＰおよびＢＤＰと比較してＧＣＳ受容体に対する親和性が低いにもかかわらず、受容体の飽和およびＢＵＤの抗炎症活性を延長することができる。

AFはGCS受容体に対して最も高い親和性を示します（デキサメタゾンの約20倍、活性代謝物BDP-17-BMPの1.5倍、BUDの2倍）。 BUD受容体の親和性指数は235、BDP-53、FP-1800です。しかし、BDPの親和性指数が最も低いにもかかわらず、親和性指数が1400のモノプロピオン酸に変換されるため非常に効果的です。つまり、GCS受容体への親和性の点で最も活発なのは、FPとBDPです。

ご存知のように、薬の有効性はその生物学的利用能によって評価されます。 ICSのバイオアベイラビリティは、吸収線量のバイオアベイラビリティの合計です。消化管、および肺から吸収された線量の生物学的利用能。

肺内気道における薬物沈着の割合が高いと、通常、経口および胃腸粘膜吸収のために全身のバイオアベイラビリティが低い吸入コルチコステロイドに最適な治療指数が得られます。これは、例えば、主に肺吸収を介して全身バイオアベイラビリティを有するBUDとは対照的に、腸吸収を介して全身バイオアベイラビリティを有するBDPに適用される。バイオアベイラビリティ（AF）がゼロのICSの場合、治療の有効性はドラッグデリバリーデバイスのタイプと吸入技術によってのみ決定され、これらのパラメーターは治療指数に影響を与えません。

ICSの代謝に関しては、BDPは10分以内に肝臓で急速に代謝され、1つの活性代謝物（17BMP）と2つの不活性代謝物（ベクロメタゾン21）が形成されます。モノプロピオン酸（21-BMN）およびベクロメタゾン。 FP肝臓で迅速かつ完全に不活化され、1つの部分的に活性な（FPの1％活性）代謝物-17β-カルボン酸が形成されます。ブデソニドは、シトクロムp450 3A（CYP3A）が関与し、肝臓で迅速かつ完全に代謝され、2つの主要代謝物が形成されます。6β-ヒドロキシブデソニド（両方の異性体を形成）および16β-ヒドロキシプレドニゾロン（22Rのみを形成）。両方の代謝物は薬理学的に弱いです空の活動。

使用済みのICSは、薬物動態と薬力学が異なるため、比較が困難です。 FPは、薬物動態および薬力学のすべての研究パラメーターにおいて、他のICSよりも優れています。最近の研究では、AFは同じ用量のBDPおよびBUDよりも少なくとも2倍効果的であることが示されています。

AFとRBP（7件の研究）またはBUD（7件の研究）を比較した14件の臨床試験の最近のメタアナリシスが最近発表されました。 14の研究すべてにおいて、AFはBDPまたはBUDの半分（またはそれ以下）の用量で投与されました。 BDP（400/1600 µg / day）とAF（200/800 µg / day）の有効性を比較したところ、著者らは、7つのいずれにおいても朝の最大呼気流量（PEFR）のダイナミクスに有意差は見られませんでした。分析された研究。臨床効果、および朝の血清中のコルチゾールのレベルは、有意に異ならなかった。 BUD（400/1600 µg / day）とAF（200/800 µg / day）の有効性を比較すると、AFはBUDよりも統計的に有意にPEFRを増加させることが示されました。低用量の薬を使用した場合、朝の血清コルチゾールレベルを下げるという点でこれらの薬の間に違いはありませんが、高用量の薬を使用した場合、AFはこの指標への影響が少ないことがわかりました。したがって、メタアナリシスの結果は、BDPと半用量AFの有効性がPEFRと臨床的有効性への影響に関して同等であることを示唆しています。 PEFRに影響を与えるという点では、半用量AFはBUDよりも効果的です。これらのデータは、薬物動態特性、ステロイド受容体に対する3つの研究された薬剤の相対的な親和性を確認します。

症状の改善と呼吸機能の測定におけるICSの有効性を比較する臨床試験は、同じ用量のエアロゾル吸入器のUDとBDPの有効性に実質的な違いがないことを示しており、FPは同じ効果を提供します。すなわち、定量エアロゾル中のBDPまたはBUDの2倍の用量。

さまざまなICSの比較臨床効果は現在活発に研究されています。

のsIGCSのホウ素線量。推奨または最適と推定されますか？より効率的なものは何ですか？医師にとって非常に興味深いのは、喘息の症状を制御するために、吸入コルチコステロイドの1日量の選択と喘息の基本治療中の治療期間です。最高レベルの喘息コントロールは、ICSの投与量が多いほど速く達成されます（エビデンスA、表1）。

ICSの最初の1日量は通常400〜1000 mcg（ベクロメタゾンに関して）である必要があります。より重症の喘息では、より高い用量のICSが推奨されるか、全身性糖質コルチコイド（C）による治療を開始する必要があります。 ICSの標準用量（800マイクログラムのベクロメタゾンに相当）は、効果がない場合、ベクロメタゾンに関して2000マイクログラムに増やすことができます（A）。

AFなどの用量依存的影響に関するデータはまちまちです。したがって、一部の著者はこの薬の薬力学的効果の用量依存的な増加に注目し、他の研究者は低用量（100μg/日）と高用量（1000μg/日）のAFの使用がほぼ同等に効果的であることを示しています。

表1。 R吸入コルチコステロイド（mcg）の計算された等価線量A.G. チュチャリン、2002年修正

	低い	中くらい	高い	低い	中くらい	高い
BDP（Beclozon Eco Easy呼吸、Beklat、Beclofort）	200–500	500–1000	> 1000	100- 400	400- 800	> 800
BUD（ブデソニド、ブデコート）	200-400	400-800	> 800	100-200	200-400	> 400
インフルエンザ*	500-1000	1000 2000	> 2000	500 750	1000 1250	> 1250
FP（Flixotide、Flohal）	100-250	250-500	> 500	100-200	200-500	> 500
TA *	400 -1000	1000 2000	> 2000	400 800	800 1200	> 1200

*ウクライナで調剤が登録されていない活性物質

ただし、ICSの投与量が増えると、全身性の副作用の重症度、低用量および中用量では、これらの薬ラットが臨床的に重大な合併症を引き起こすことはめったにありません副作用があり、リスク/ベネフィット比が良好であることが特徴です（エビデンスレベルA）。

1日2回投与した場合のIGCSの高効率が証明されています。同じ中で1日4回ICSを使用する場合 1日量治療の効果はわずかに増加します（A）。

Pedersen S. etal。低用量の吸入コルチコステロイドは、悪化の頻度とベータ2作動薬の必要性を減らし、呼吸機能を改善するが、気道の炎症過程をよりよく制御し、気管支過敏症を最小限に抑えるには、高用量のこれらの薬剤が必要であることを示した。

最近まで、吸入コルチコステロイドは喘息の悪化を治療するために使用されていませんでした。それらは全身性コルチコステロイドよりも悪化において効果が低いと考えられました。多くの研究は、喘息の悪化において全身性コルチコステロイドを服用することの高い効率を示しています（エビデンスレベルA）。しかし、1990年代以降、新しいアクティブな吸入コルチコステロイド（BUDおよびAF）が登場すると、喘息の悪化を治療するために使用されるようになりました。多くの臨床研究は、短期コース（2〜3週間）での高用量でのICS BUDおよびAFの有効性は、デキサメタゾンの有効性と異ならないことを示しています。肺治療喘息の重度の悪化。 BAの悪化中に吸入コルチコステロイドを使用することにより、全身性の副作用を引き起こすことなく、患者の臨床状態および呼吸機能の指標の正常化を達成することが可能になります。

ほとんどの研究では、喘息増悪の治療におけるICSの有効性は中程度であり、AFの2倍用量（基礎療法の用量から）を使用した場合は50〜70％の範囲であり、長期の追加使用による治療効果の増加が見られました。ベータ2アゴニストのサルメテロールは10〜15％。気管支喘息の治療に関する国際コンセンサスの推奨に従って、低用量および中用量の吸入コルチコステロイドの使用で喘息の最適な制御を提供することが不可能な場合、薬剤の用量を増やす代わりに、長期の任命があります-演技b-アゴニスト。

COPD患者における長時間作用型β2アドレナリン作動薬と組み合わせた場合のICSの効果の強化は、1465人の患者を含むTRISTAN（吸入ステロイドおよび長時間作用型β2作動薬の試験）のランダム化比較二重盲検試験で証明されています。。併用療法（FP 500 mcg +サルメテロール50mcgを1日2回）を背景に頻度 COPDの悪化プラセボと比較して25％減少しました。併用療法は、重度のCOPD患者に、より顕著な効果をもたらしました。そのうちの最初のFEV1は予想の50％未満でした行く。

ADの治療に使用される薬の有効性は、主に送達手段に依存します。 , これは気道への薬物の沈着に影響を及ぼします。さまざまなデリバリーシステムを使用した場合の薬物の肺沈着は、投与量の4〜60％の範囲です。肺沈着と薬剤の臨床効果の間には明確な関係があります。 1956年に臨床診療に導入された定量エアロゾル吸入器（MAI）は、最も一般的な吸入装置です。 PPIを使用する場合、薬剤の約10〜30％（スペーサーなしで吸入した場合）が肺に入り、次に体循環に入ります。薬剤の大部分（約70〜80％）は、口腔と喉頭に定着し、飲み込まれます。 PDIの使用におけるエラーは60％に達し、気道への薬物の送達が不十分になり、それによってICS療法の有効性が低下します。スペーサーを使用することで、口腔内の薬剤の分布を最大10％削減し、気道への活性物質の摂取を最適化することができます。患者の行動の絶対的な調整を必要としません。

患者の喘息が重症であるほど、従来の投与エアロゾルによる治療の効果は低くなります。これは、患者の20〜40％のみが、使用時に正しい吸入技術を再現できるためです。この点に関して、吸入中の動きを調整することを患者に必要としない新しい吸入器が最近作成された。これらの送達装置では、薬物の送達は患者の吸入によって活性化され、これらはいわゆるBOI（呼吸作動吸入器）-呼気活性化吸入器である。これらには、Easi-Breath吸入器（「簡単なそよ風」の簡単な呼吸）が含まれます。現在、Beklazone Eco EasyBreathingはウクライナで登録されています。ドライパウダー吸入器（ジピハラー（Flohal、Budecort）、ディスカス（Flixotide（FP）、Seretide-FP +サルメテロール））、ネブライザーは、ICSの最適な投与量を確保し、治療の望ましくない副作用を軽減するデリバリーデバイスです。定量エアロゾル中のBUDの2倍の用量と同じ効果。

ICSによる抗炎症療法の早期開始は、気道の不可逆的な変化のリスクを減らし、喘息の経過を改善します。 ICS治療の開始が遅れると、その後、機能テストの結果が低くなります（エビデンスレベルC）。

無作為化二重盲検プラセボ対照試験START（早期喘息試験における通常療法としての吸入ステロイド治療）は、BA IGCSの早期の基礎療法が開始されたほど、疾患経過が容易になることを示しました。 STARTの結果は2003年に公開されました。 BUDの早期治療の有効性は、呼吸機能の増加によって確認されました。

ICSによる長期治療は、肺機能を改善または正常化し、最大呼気流量の毎日の変動、全身使用のための気管支拡張薬およびコルチコステロイドの必要性を、完全に廃止するまで減らします。また、長期使用薬は、患者の悪化、入院、死亡の頻度を減らします。

H吸入コルチコステロイドの副作用または治療の安全性

ICSが気道に局所的な影響を与えるという事実にもかかわらず、ICSの不在から、患者、特に子供にリスクをもたらす顕著な症状まで、ICSの全身性有害作用（NE）の症状については相反する報告があります。このようなNEには、副腎皮質の機能の抑制、骨代謝への影響、皮膚のあざや菲薄化、口腔カンジダ症、白内障の形成などがあります。

吸入コルチコステロイドによる長期治療は、骨組織の構造に有意な変化をもたらさず、脂質代謝に影響を及ぼさないことが説得力を持って証明されています。免疫系被膜下白内障を発症するリスクを高めることはありません。ただし、ICSが子供の線形成長率および視床下部-下垂体-副腎系（HPA）の状態に及ぼす潜在的な影響に関する質問は引き続き議論されています。

全身効果の発現は、主に薬物の薬物動態によって決定され、入ってくるGCSの総量に依存します体循環へ（全身バイオアベイラビリティ）とGCSのクリアランス。したがって、ICSの有効性と安全性を決定する主な要因は、気道との関係-高い存在いくつかの局所抗炎症活性と低い全身活性（表2）。

表2 。 ICSの選択性とICSの全身活動

IGCS	地元の活動	システムアクティビティ	局所/全身活動の比率
バッド	1,0	1,0	1,0
BJP	0,4	3,5	0,1
インフルエンザ	0,7	12,8	0,05
TAA	0,3	5,8	0,05

ICSの安全性は主にによって決定されます胃腸管からのその生物学的利用能はそれに反比例します。 PeさまざまなICSの経口バイオアベイラビリティは1％未満から23％の範囲です。プライムスペーサーを使用し、吸入後に口をすすぐと、経口バイオアベイラビリティが大幅に低下します。可用性（証拠レベルB）。経口バイオアベイラビリティはAFでほぼゼロ、BUDで6-13％であり、吸入ICSバイオアベイラビリティは20（FP）から39％（FLU）の範囲です。

ICSの全身バイオアベイラビリティは、吸入バイオアベイラビリティと経口バイオアベイラビリティの合計です。 BDPの全身バイオアベイラビリティは約62％で、他のICSよりもわずかに高くなっています。

吸入コルチコステロイドはクリアランスが速く、その値は肝血流の値とほぼ一致します。これが全身性NEの症状が最小限である理由の1つです。 ICSは、肝臓を通過した後、主に不活性代謝物の形で体循環に入ります。ただし、BDPの活性代謝物であるベクロメタゾン17-モノプロピオン酸（17-BMP）（約26％）は例外で、ごく一部です。（23％TAAから1％FP未満まで）-未変化の薬剤の形で。肝臓を最初に通過する間、FPとMFの約99％、BUDの90％、TAAの80-90％、BDPの60-70％が不活化されます。新しいICSの代謝の高い活性（全身活性を提供する主要な部分であるFPおよびMFは、服用した用量の20％以下（通常は750-1000mcg /日を超えない））は、それらのより良い安全性プロファイルを説明するかもしれません他のICSと比較して、臨床的に重大な薬物有害事象を発症する可能性は非常に低く、もしあれば、それらは通常軽度であり、治療の中止を必要としません。

記載されているICSの全身効果はすべて、GCS受容体アゴニストとして、HPAのホルモン調節に影響を与える能力の結果です。したがって、ICSの使用に関連する医師と患者の懸念は完全に正当化できます。同時に、いくつかの研究は、HPAに対するIGCSの有意な効果を実証していません。

非常に興味深いのは、バイオアベイラビリティを欠く非常に高い抗炎症活性を持つ新しいICSであるMFです。ウクライナでは、Nasonex点鼻薬によってのみ表されます。

このクラスの薬剤の免疫抑制特性や被膜下白内障の発症に関連するものなど、コルチコステロイドに典型的ないくつかの効果は、ICSでは観察されていません。

表3 から治療効果の決定を含むICSの比較研究にTベースライン血清コルチゾールまたはACTHアナログ刺激試験によって測定された活性および全身活性。

患者数	ICS / 2つの薬剤の1日量mcg	効率（朝のPSV *）	システムアクティビティ
大人672人	FP / 100、200、400、800 iBDP / 400	FP 200 = BDP 400	FP 400 = BDP 400
大人36名	BDP / 1500およびBUD / 1600	BDP = BUD	BDP = BUD-影響なし
398人の子供	BDP / 400およびFP / 200	FP> BDP	FP = BJP-影響なし
大人30人	BDP / 400およびBUD / 400	BDP = BUD	BDP = BUD-影響なし
大人28名	BDP / 1500およびBUD / 1600	BDP = BUD	BDP = BUD
大人154人	BDP / 2000およびFP / 1000	FP = BDP	BDP> FP
大人585人	BDP / 1000およびFP / 500	FP = BDP	FP = BJP-影響なし
大人274人	BDP / 1500およびFP / 1500	FP> BDP	BJP = FP-影響なし
大人261人	BDP / 400およびFP / 200	FP = BDP	BDP> FP
大人671人	BUD / 1600およびFP / 1000,2000	FP 1000> BUD、FP 2000> BUD	FP 1000 = BUD、FP 2000> BUD
大人134人	BDP / 1600およびFP / 2000	FP = BDP	FP> BDP
大人518人	BUD / 1600およびFP / 800	FP> BUD	BUD> FP
229人の子供	BUD / 400およびFP / 400	FP> BUD	BUD> FP
大人291人	TAA / 800およびFP / 500	FP> TAA	FP = TAA
大人440人	FLU / 1000およびFP / 500	FP> FLU	FP = FLU
大人227人	BUD / 1200およびFP / 500	BUD = FP	BUD> FP

ノート： * PSVピーク呼気流量

ICSの全身効果の用量依存性薬は明らかではなく、研究の結果は矛盾しています（表3）。いいえ提起された質問を考慮して臨床例考えさせる高用量のICSによる長期治療の危険性。おそらくステロイド療法に非常に敏感な患者がいるでしょう。目的そのような個人における高用量のICSは、全身性の発生率の増加を引き起こす可能性があります副作用。これまでのところ、コルチコステロイドに対する患者の高感受性を決定する要因は不明です。そのような数が患者は非常に小さい（1人あたり4例の記載）単独で1600万人の患者/年の使用1993年以来のFP）。

これらの薬は通常長期間使用されるため、最大の懸念は、ICSが子供の成長に影響を与える可能性があることです。いかなる形でもコルチコステロイドを投与されていない喘息の子供の成長は、付随するアトピー、喘息の重症度、性別などの多くの要因の影響を受ける可能性があります。小児喘息は、ある程度の成長遅延と関連しているように見えますが、最終的な成人の身長の低下にはつながりません。喘息の子供たちの成長に影響を与える多くの要因のために、成長に対するICSまたは全身性コルチコステロイドの効果に基づいて計算され、矛盾する結果があります。

それらの中で、ICSの局所的な副作用には、口腔および中咽頭のカンジダ症、異音症、上気道の刺激に起因する咳、逆説的な気管支痙攣が含まれます。

低用量のICSを服用している場合、局所的な副作用の発生率は低くなります。したがって、口腔カンジダ症は、低用量のICSを使用している患者の5％、およびこれらの薬剤を高用量で使用している患者の最大34％で発生します。嗄声は、ICSを使用している患者の5〜50％で観察されます。その開発はまた、より高用量の薬物と関連しています。場合によっては、ICSを使用すると、反射性咳が発生する可能性があります。逆説的な気管支痙攣は、ppmの助けを借りて実行されるICSの導入に応答して発症する可能性があります。臨床診療では、気管支拡張薬の使用はしばしばこの種の気管支収縮を覆い隠します。

このように、ICSは子供と大人の喘息治療の基礎であり続けています。低用量および中用量のICSの長期使用の安全性は疑う余地がありません。高用量のICSを長期間投与すると、全身性の影響が生じる可能性があります。その中で最も重要なのは、小児のCPRの低下と副腎機能の抑制です。

最新国際的な推奨事項成人および小児の喘息の治療については、低用量のICSを使用しても効果が得られない場合は、すべての場合にICSと長時間作用型β2作動薬との併用療法を指定することをお勧めします。このアプローチの実現可能性は、その高い効率だけでなく、その優れた安全性プロファイルによっても確認されています。

高用量のICSを指定することは、併用療法が効果的でない場合にのみ推奨されます。おそらく、この場合、高用量のICSを使用するかどうかの決定は、呼吸器科医またはアレルギー専門医が行う必要があります。臨床効果を達成した後、ICSの用量を最も効果の低い用量に滴定することをお勧めします。高用量のICSによる喘息の長期治療の場合、安全性のモニタリングが必要です。これには、子供のCPRの測定や、朝のコルチゾールのレベルの測定が含まれる場合があります。

治療を成功させる秘訣は、患者と医師との関係と、治療コンプライアンスに対する患者の態度です。

これは一般的な設定であることに注意してください。医師がその任命の薬、レジメン、および用量を選択する場合、喘息患者の治療への個々のアプローチは除外されません。喘息管理協定の推奨に基づいて、医師が彼の知識、既存の情報、および個人的な経験に導かれる場合、治療の成功が保証されます。

LITERATURE

1.喘息の管理と予防のためのグローバル戦略。国立衛生研究所、国立心肺血液研究所。 2005年改訂。NIH発行番号02-3659 // www.ginasthma.com。バーンズPJ。喘息における吸入コルチコステロイドの有効性。 J Allergy Clin Immunol 1998; 102（4 pt 1）：531-8。

2. Barnes N.C.、Hallet C.、Harris A.喘息におけるプロピオン酸フルチカゾンの臨床経験：マイクログラム用量の半分以下のブデソニドおよびジプロピオン酸ベクロメタゾンと比較した有効性および全身活性のメタアナリシス。呼吸する。 Med。、1998; 92：95.104。

3. Pauwels R、Pedersen S、Busse W、他。軽度の持続性喘息におけるブデソニドの早期介入：無作為化二重盲検試験。 Lancet 2003; 361：1071-76。

4. EPR-2専門家グループの報告書の主な規定：気管支喘息の診断と治療における主要な方向性。国立心肺血液研究所。 NIH出版物N97-4051A。 1997年5月/ Transl。 ed。 A.N. 崔。 M.、1998年。

5.クロッカーIC、チャーチMK、ニュートンS、タウンリーRG。糖質コルチコイドは、エアロアレルゲン特異的Tヘルパー2型細胞株による増殖とインターロイキン4およびインターロイキン5の分泌を阻害します。 Ann Allergy Asthma Immunol 1998; 80：509-16。

6. Umland SP、Nahrebne DK、Razac S、他。培養初代CD4 + T細胞によるIL4、IL5およびインターフェロンガンマ産生に対する局所的に活性な糖質コルチコイドの阻害効果。 J.アレルギークリニック。 Immunol 1997; 100：511-19。

7. Derendorf H.Pharmacokinetikおよび関連する吸入コルチコステロイドの薬力学的特性効率と安全性への取り組み。 Respir Med 1997; 91（suppl。A）：22-28。

8.ジョンソンM.吸入グルココルチコイドの薬物動態および薬物動態。 J Allergy Clin Immunol 1996; 97：169-76。

9. Brokbank W、Brebner H、PengellyCDR。エアロゾルヒドロコルチゾンで治療された慢性喘息。 Lancet 1956：807。

10.小児喘息管理プログラム研究グループ。喘息の子供におけるブデソニドまたはネドクロミルの長期的影響//N.Engl。 J.Med。 -2000。-巻。 343.-P.1054-1063。

11. Suissa S、Ernst P. // J Allergy Clin Immunol.-2001.-Vol 107、N6.-P.937-944。

12. Suissa S.、Ernst P.、Benayoun S. etal。 // N Engl J Med.-2000.-Vol 343、N5.-P.332。リップワースB.J.、ジャクソンC.M. 吸入および鼻腔内コルチコステロイドの安全性：新世紀への教訓//医薬品の安全性。 -2000。-巻。 23.–P. 11–33。

13.スモレノフI.V. 吸入糖質コルチコイドの安全性：古い質問に対する新しい答え// Atmosfera。呼吸器学およびアレルギー学。 2002年。第3。 – C.10-14。

14. Burge P、Calverley P、Jones P、他。中等度から重度の慢性閉塞性肺疾患の患者を対象としたプロピオン酸フルチカゾンのランダム化二重ブリンブリンプラセボ対照試験：ISOLDE試験。 BMJ 2000; 320：1297-303。

15. Sutochnikova O.A.、Chernyaev A.L.、ChuchalinA.G。気管支喘息の治療における吸入糖質コルチコイド//呼吸器学。 –1995。 -ボリューム5。-S。78-83。

16. Allen D.B.、Mullen M.、MullenB。成長に対する経口および吸入コルチコステロイドの効果のメタアナリシス// J。AllergyClin。 Immunol。 -1994.-Vol。 93. – P.967-976。

17. Hogger P、Ravert J、Rohdewald P.吸入された糖質コルチコイドの溶解、組織結合および受容体結合のキネティック。 Eur Respir J 1993; 6（suppl.17）：584S。

18. Tsoi A.N. 現代の吸入グリココルチコステロイドの薬物動態パラメータ//呼吸器学。 1999. No. 2. S.73-79。

19. Miller-Larsson A.、Maltson R. H.、Hjertberg E. et al。ブデソニドの可逆的脂肪酸抱合：気道組織に局所的に適用されたステロイドの長期保持のための新しいメカニズム//Drug.metabol。廃棄します。 1998; v。 26 N 7：623-630.A。 K.、Sjodin、HallstromG。ヒトの肺および肝臓のミクロソームにおける抗喘息糖質コルチコイドであるブデソニドの脂肪酸エステルの可逆的形成//薬物。代謝。廃棄します。 1997; 25：1311-1317。

20.ファンデンボッシュJ.M.、ウェスターマンC. J. J.、エドスバッカーJ. etal。吸入ブデソニドの肺組織と血漿濃度の関係//バイオファーム薬。廃棄します。 1993; 14：455-459。

21. Wieslander E.、Delander E. L.、Jarkelid L.etal。invitroでラット細胞株に安定化されたブデソニドの可逆的脂肪酸抱合の薬理学的重要性// Am。 J.呼吸。細胞。モル。 Biol。 1998; 19：1-9。

22. Thorsson L.、Edsbacker S. Conradson T. B. Turbuhalerからのブデソニドの肺沈着は、加圧式定量吸入器p-MDIの2倍です// Eur。呼吸する。 J. 1994; 10：1839-1844

23. DerendorfH。有効性と安全性に関連した吸入コルチコステロイドの薬物動態学的および薬力学的特性//呼吸。 Med。 1997; 91（補足A）：22-28

24.ジャクソンW.F.喘息の科学的および実践的レビューにおける噴霧ブデソニド療法。オックスフォード、1995年：1-64

25. Trescoli-Serrano C.、Ward W. J.、Garcia-Zarco M. etal。吸入されたブデソニドとベクロメタゾンの胃腸吸収：それは重要な全身効果を持っていますか？ // 午前。 J.呼吸。クリティカル。ケアメッド。 1995; 151（No。4パート2）：A。 Borgstrom L. E、Derom E.、Stahl E. etal。吸入装置は、テルブタリン// Amの肺沈着および気管支拡張効果に影響を与えます。 J.呼吸。クリティカル。ケアメッド。 1996; 153：1636-1640

26.エアーズJ.G.、ベイトマンE.D.、ランドバックE.、ハリスT.A.J. 慢性重症喘息患者における高用量プロピオン酸フルチカゾン、1日1 mg、対プロピオン酸フルチカゾン、1日2 mg、またはブデソニド、1日1.6 mg // Eur。呼吸する。 J.-1995.-Vol.8（4）。 -P.579-586。

27. Boe J.、Bakke P.、Rodolen T.、etal。喘息患者における高用量の吸入ステロイド：中程度の有効性の獲得と視床下部-下垂体-副腎（HPA）軸の抑制//ユーロ。呼吸する。 J.-1994。 –巻 7.-P.2179-2184。

28. Dahl R.、Lundback E.、Malo J.L.、etal。中等度喘息の成人患者におけるプロピオン酸フルチカゾンの用量設定試験//胸部。 -1993.-Vol。 104.-P.1352-1358。

29. Daley-Yates P.T.、Price A.C.、Sisson J.R. et al。ジプロピオン酸ベクロメタゾン：ヒトにおける静脈内、経口、鼻腔内および吸入投与後の絶対バイオアベイラビリティ、薬物動態および代謝// J.Clin。 Pharmacol。 -2001.-Vol。 51.-P.400-409。

30. Mollmann H.、Wagner M.、Meibohm B. etal。薬物動態学的および薬力学的進化吸入投与後のプロピオン酸フルチカゾンの投与//ユーロ。 J.Clin。 Pharmacol。 -1999.-Vol。 53.- P. 459–467。

31. Ninan T.K.、Russell G. Asthma、吸入コルチコステロイド治療、および成長// Arch。 Dis。子。 –1992。 –巻 67（6）。 – P. 703705。

32. Pedersen S.、Byrne P.O.喘息における吸入コルチコステロイドの有効性と安全性の比較// Eur。 J.アレルギー。クリン。 Immunol。 -1997。-V.52（39）。 –p.1-34

33. Thompson P.I.小さな気道へのドラッグデリバリー// Amer。 J.Repir。クリティカル。 Med。 -1998。-V。157。-P.199-202。

34. Boker J.、McTavish D.、Budesonide。その薬理学的特性、および喘息と鼻炎の治療効果の最新のレビュー//薬。 –1992。 –v。 44.-No。3.-375-407。

35. Calverley P、Pauwels R、Vestibo J、etal。慢性閉塞性肺疾患の治療におけるサルメテロールとフルチカゾンの併用：ランダム化比較試験。 Lancet 2003; 361：449-56。

36.喘息における気道炎症の評価/A.M。ヴィニョーラ。 J. Bousquet、P。Chanezetal。 // 午前。 J.呼吸。クリティカル。ケアメッド。 – 1998. – V. 157. – P. 184–187。

37. Yashina L.O.、Gogunska I.V. 急性気管支喘息の治療における吸入コルチコステロイドの効率と安全性//喘息とアレルギー。 -2002年。第2号。-S。21-26。

38.救急科で治療を受けた小児の急性喘息発作の抑制における吸入コルチコステロイドの有効性と安全性：経口プレドニゾロンとの対照比較研究/ B. Volovits、B。Bentur、Y。Finkelshtein etal。 // J。アレルギークリニック。 Immunol。 -1998。-V。102。-N。4。-P.605-609。

39. Sinopalnikov A.I.、Klyachkina I.L. 気管支喘息の気道への薬物送達のための手段//ロシアの医療ニュース。 -2003。 No. 1. S.15-21。

40. Nicklas R.A. 吸入ベータアゴニストの使用に関連する逆説的な気管支痙攣。 J Allergy Clin Immunol 1990; 85：959-64。

41. Pedersen S.喘息：基本的なメカニズムと臨床管理。エド。 P.J.バーンズ。 London 1992、p。 701-722

42. Ebden P.、Jenkins A.、Houston G.、etal。慢性喘息//胸部に対する2つの高用量コルチコステロイドエアロゾル治療、ジプロピオン酸ベクロメタゾン（1500mcg /日）とブデソニド（1600mcg /日）の比較。 -1986.-Vol。 41. –P.869-874。

43. Brown P.H.、Matusiewicz S.P.、Shearing C. et al。高用量吸入ステロイドの全身効果：健康な被験者におけるジプロピオン酸ベクロメタゾンとブデソニドの比較//胸部。 -1993.-Vol。 48. – P.967-973。

44.吸入および鼻腔内コルチコステロイドの安全性：新世紀への教訓//医薬品の安全性。 –2000。 –巻 23.–P. 11–33。

45. Doull I.J.M.、Freezer N.J.、Holgate S.T. ジプロピオン酸ベクロメタゾン吸入で治療された軽度の喘息の思春期前の子供の成長//午前。 J.呼吸。クリティカル。ケアメッド。 -1995.-Vol。 151.-P.1715-1719。

46. GoldsteinD.E。、KonigP。喘息の小児の視床下部-下垂体-副腎軸機能に対する吸入ジプロピオン酸ベクロメタゾンの効果//小児科。 -1983.-Vol。 72.-P.60-64。

47.鎌田A.K.、Szefler S.J. 喘息の子供における糖質コルチコイドと成長//小児科。アレルギー免疫。 -1995.-Vol。 6.-P.145-154。

48. Prahl P.、Jensen T.、Bjerregaard-AndersenH。高用量ステロイドエアロゾル療法を受けている小児の副腎皮質機能//アレルギー。 -1987年。-Vol.42。 -P.541-544。

49. Priftis K.、Milner A.D.、Conway E.、HonorJ.W。喘息における副腎機能//アーチ。 Dis。子。 –1990。 –巻 65. –P.838-840。

50. Balfour-LynnL。成長と小児喘息//アーチ。 Dis。子。 -1986.-Vol。 61（11）。 -P.1049-1055。

51. Kannisto S.、Korppi M.、Remes K.、Voutilainen R.副腎抑制、低用量副腎皮質刺激ホルモン試験で評価、および吸入ステロイドで治療された喘息児の成長// Journal of Clinical Endocrinology andMetabolism。 -2000。-巻。 85. – P. 652 –657。

52. PrahlP。ジプロピオン酸ベクロメタゾンとブデソニドによる治療後の副腎皮質抑制// Clin。 Exp。アレルギー。 -1991.-Vol。 21.– P.145-146。

53. Tabachnik E.、ZadikZ。喘息の子供における吸入ジプロピオン酸ベクロメタゾンによる治療中の日周コルチゾール分泌//J.Pediatr。 –1991。 –巻 118.-P.294-297。

54. Capewell S.、Reynolds S.、Shuttleworth D. etal。高用量の吸入コルチコステロイドに関連する紫色および皮膚の菲薄化// BMJ。 – 1990.Vol.300。 -P.1548-1551。

子供のための現代医学TamaraVladimirovna Pariyskaya

吸入糖質コルチコイド

吸入の形で使用される糖質コルチコイドホルモンは、主に局所的な効果があり、気管支痙攣を軽減または排除し、気道の腫れや炎症を軽減するのに役立ちます。それらは、他の吸入気管支痙攣薬（ベントリン、サラモール、ベロテックなど）とともに、気管支喘息、喘息、閉塞性気管支炎に使用されます。

現在、吸入システムには3つのタイプがあります。

1.定量吸入器（MRL）およびスペーサー付きMRL。

2.粉末吸入器（DRU）。

3.ネブライザー。

ネブライザーでは、圧縮空気（圧縮ネブライザー）または超音波（超音波ネブライザー）の作用により、液体が「霧」（エアロゾル）に変換されます。ネブライザーを使用すると、薬は下気道によく浸透し、より効果的に作用します。ネブライザーでは、他の吸入器と同じ物質が使用されますが、ネブライザー用の薬は、スポイト付きの特別なボトルまたはプラスチックアンプルで入手できます。

3歳以上の子供に吸入の形で薬を処方する場合、吸入器のマウスピースは、大きく開いた口から2〜4cmの距離にある必要があります。深呼吸中にバルブが押され、10〜20秒後に呼気が行われます。吸入時間は5分です。吸入の最小間隔は4時間です。吸入コルチコステロイドの全用量での使用期間は平均3〜4週間であり、維持用量は数か月間（最大6か月以上）処方されます。

このガイドには、次の吸入糖質コルチコイドが含まれています。

アルデシン Syn。：アルメット; ベクラソン; Beklat; ジプロピオン酸ベクロメタゾン; Bekodisk; ベーコネーズ; Becotid; プリーベコット93

ベクラゾン93、135

ベクロメット137

ベコナーゼ93、138

パルミコート369

Flixotide Syn。：キューティウェイト; フルチカゾン; フルチカゾン462

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