Сердечные гликозиды (греч. glykys - сладкий) - безазотистые со­единения растительного происхождения, обладающие кардиотоническим действием на декомпенсированный миокард, применяются для лечения сердечной недостаточности.

Термином "сердечная недостаточность" обозначают группу различ­ных по механизму развития патологических состояний, при которых сердце постепенно утрачивает способность обеспечивать адекватное кровоснабжение органов и тканей. Самая распространенная форма - сердечная недостаточность, обусловленная систолической дисфунк­цией левого желудочка. При этой патологии снижается сердечный выброс, возрастают преднагрузка, частота сердечных сокращений, объем циркулирующей крови, возникают артериальная вазоконстрик-ция и гипертрофия миокарда.

Сердечной недостаточностью страдают 0,5-2% населения, 10% людей пожилого и старческого возраста. Ежегодная заболеваемость достигает 300 случаев на 100 тысяч населения, летальность - от 15 до 50% в зависимости от тяжести течения. Средняя продолжительность жизни после установления диагноза составляет 1,7 года у мужчин и 3,2 года у женщин.

Природные источники сердечных гликозидов - наперстянка пурпуровая (За­падная Европа), наперстянка крупноцветная (Европейская часть России, Север­ный Кавказ, Урал), наперстянка шерстистая (Балканский полуостров, Молдавия, Приднестровье), желтушник раскидистый (Европейская часть России, Средняя Азия, Крым, Северный Кавказ), горицвет весенний (средняя полоса и юг Евро­пейской части России, Украина, Предкавказье, Средняя Азия, Сибирь), ландыш майский (Европейская часть России. Кавказ), строфант Комбе (древовидная лиана Восточной Африки), морской лук (Средиземноморье).

Лечебные свойства растений, содержащих сердечные гликозиды, были из­вестны в Древнем Египте. За 1600 лет до н.э. морской лук использовали вслед­ствие его раздражающих свойств как рвотное, слабительное, противовоспали­тельное и мочегонное средство.

Применение сердечных гликозидов в научной медицине началось в конце XVIII века. В 1785 г. вышла в свет монография английского врача Уильяма Уитеринга (1741-1799 гг.) "Сообщение о наперстянке и некоторых лечебных сторо­нах ее действия: заметки из практики при лечении отеков и некоторых других заболеваний". Уитеринг провел анализ историй болезни 163 пациентов. Все они страдали "водянкой" и получали с лечебной целью порошок или настой листьев наперстянки пурпуровой. Уитеринг впервые описал правила сбора растений и приготовления лекарственных форм; указал дозу порошка листьев наперстянки (0.12-0,36 г 2 раза в день) и схему применения ("назначать до появления при­знаков интоксикации, а затем отменять на некоторое время"). В книге также пе­речислены симптомы интоксикации (рвота, возбуждение, нарушение цветового зрения, недержание мочи, брадикардия, судороги), поставлен вопрос о необхо­димости индивидуального лечения. Уитеринг установил, что наперстянка усили­вает сердечные сокращения, а ее мочегонный эффект при "водянке" является вторичным. Сведения о лечебном действии листьев наперстянки Уитеринг по­черпнул из списка трав, которые применяла знахарка графства Шропшир. В 1875 г. Освальд Шмидеберг выделил гликозид наперстянки дигитоксин.

В России изучение наперстянки как сердечного средства начато в 1785 г. хирургом С.А. Рейхом.

Освоение географических ареалов растительного мира способствовало от­крытию новых гликозидсодержащих растений. В 1865 г. Д. Ливингстон и Д. Кирк описали брадикардическое действие африканского стрельного яда из семян строфанта гладкого. Кирк обратил внимание на изменение работы своего серд­ца каждый раз, когда чистил зубы зубной щеткой, лежавшей в сумке рядом с образцами яда из строфанта.

В этом же году профессор Петербургской военно-медицинской академии Евгений Венцеславович Пеликан представил доказательства специфического действия на сердце строфанта, а год спустя - олеандра. В 1885-1890 гг. анг­лийский ученый Томас Фрезер выделил строфантин.

В конце XIX века крупнейшим центром изучения сердечных гликозидов ста­ла клиника С.П. Боткина, в которой экспериментальную лабораторию возглав­лял И.П. Павлов. Ученики С.П. Боткина и И.П. Павлова установили благоприят­ное влияние на кровообращение горицвета (Н.А. Бубнов), морозника (Н.Я. Чистович), кендыря (Д.А. Соколов).

В 1896 г. основатель кафедры фармакологии Томского университета П. В. Буржинский открыл, что гликозид периплоцин, выделенный химиком Э.А. Леманом из корня обвойника греческого, действует на сердце подобно гликозидам на­перстянки, описал переходную и токсическую фазы интоксикации сердечными гликозидами.

В 20-е годы XX века Н.В. Вершинин предложил заменить западноевропейс­кую наперстянку пурпуровую отечественной наперстянкой крупноцветной, во время Великой Отечественной войны Н.В. Вершинин, Е.М. Думенова, Д.Д. Яблоков ввели в медицинскую практику препараты желтушника, оказывающие по­добно строфантину лечебный эффект при острых расстройствах сердечной де­ятельности.

В растениях присутствуют первичные (генуинные) сердечные гликозиды. В процессе сушки и хранения растений от сердечных гликози­дов отщепляется 1 молекула глюкозы, при этом образуются вторич­ные сердечные гликозиды. В медицинской практике применяют пер­вичные и вторичные сердечные гликозиды.

Молекулы сердечных гликозидов состоят из двух частей - сахарис­той (гликона) и несахаристой (агликона), соединенных эфирной связью.

Гликоны влияют на фармакокинетику сердечных гликозидов. Они представлены сахарами, широко распространенными в природе, -D-глюкозой, D-фруктозой, D-ксилозой, L-рамнозой, а также сахарами, входящими в состав только сердечных гликозидов, - D-дигитоксозой, D-цимарозой, D-олеандрозой. Сердечные гликозиды со специфичес­кими сахарами медленнее подвергаются биотрансформации в печени и действуют длительнее. У гликозидов наперстянки шерстистой и оле­андра к сахарам присоединены остатки уксусной кислоты.

Агликоны являются носителями биологической активности, но так­же влияют на фармакокинетику сердечных гликозидов. Они имеют стероидную структуру с цис-конфигурацией колец (циклопентанпергид-рофенантрен). Метильные и альдегидные группы в стероидном коль­це повышают кардиотоническое действие.

Важное значение для фармакодинамики сердечных гликозидов имеет ненасыщенное лактоновое кольцо, присоединенное в положе­нии C 17 стероидного ядра. Сердечные гликозиды с пятичленным лак-тоновым кольцом получили название карденолиды. Вещества, вклю­чающие шестичленное лактоновое кольцо, относят к классу буфадие-нолидов. Карденолидами являются большинство сердечных гликози­дов. Буфадиенолиды обнаружены в морском луке, морознике и секре­те кожных желез жаб (Bufo ). Животные в эволюции стали синтезиро­вать сердечные гликозиды как средства защиты от хищников.

Количество гидроксилов в агликонах определяет их полярность и, соответственно, растворимость в липидах и воде.

ФАРМАКОДИНАМИКА СЕРДЕЧНЫХ ГЛИКОЗИДОВ В ТЕРАПЕВТИЧЕСКИХ ДОЗАХ

Влияние сердечных гликозидов на сердце

Сердечные гликозиды оказывают положительные инотропный, тонотропный. отрицательные хронотропный и дромотропный эффекты.

Положительное инотропное (кардиотоническое, систолическое) действие

Сердечные гликозиды обладают положительным инотропным (греч. /s, род. падеж " inos - волокно, мускул; tropos - направление) влиянием при сердечной недостаточности, а также усиливают сокращения здо­рового сердца.

У здоровых людей сердечные гликозиды одновременно с увеличе­нием сократительной функции миокарда вызывают брадикардию и спазм периферических артерий, поэтому минутный объем крови сни­жается, а усиление сердечной деятельности направлено на преодоле­ние повышенного сосудистого сопротивления и не сопровождается улучшением кровотока в органах.

При сердечной недостаточности сердечные гликозиды, снижая уве­личенный симпатический тонус и избыточное образование катехоламинов и ангиотензина II, нормализуют частоту сердечных сокраще­ний, способствуют расширению артерий и уменьшению их сопротив­ления. В итоге усиление сокращений декомпенсированного миокарда улучшает кровоснабжение органов.

Под влиянием сердечных гликозидов систола становится более энергичной и короткой, кривая Франка-Старлинга (зависимость силы сокращений сердца от давления крови в полости желудочков) сдвига­ется вверх и влево. Таким образом, при лечении сердечной недоста­точности рост систолического выброса обусловлен не повышенным растяжением мышечных волокон (тоногенная дилатация), а увеличе­нием сократимости миокарда. Это имеет большое терапевтическое значение, так как при выраженной дилатации левого желудочка (ко­нечный диастолический объем более 260 мл) или повышении конеч­ного диастолического давления в его полости более 18-20 мм рт.ст. механизм Франка-Старлинга перестает действовать. Дальнейшее на­полнение желудочков кровью вызывает падение сердечного выброса, митральную регургитацию и рост потребности сердца в кислороде.

Сердечные гликозиды оказывают кардиотоническое действие, из­меняя обмен электролитов и биоэнергетику сократительного миокар­да. Они усиливают сокращения изолированных папиллярных мышц, полосок верхушки миокарда, сердца эмбриона, когда еще не разви­лись проводящая система и нервный аппарат.

Из этой статьи вы узнаете: для чего предназначены сердечные гликозиды, список препаратов, их названия и формы выпуска, как они воздействуют на сердце и влияют ли на другие органы. Каких лечебных и побочных эффектов можно ожидать.

Дата публикации статьи: 09.02.2017

Дата обновления статьи: 29.05.2019

Сердечными гликозидами называют группу лекарственных веществ растительного и препаратов синтетического происхождения, действие которых направлено на улучшение сердечной деятельности. В основном они применяются для лечения тяжелой , вызванной снижением сократительной способности миокарда и проявляющейся признаками застоя в легких (одышка, хрипы) или других органах и тканях (отеки на ногах, увеличение печени, скопление жидкости в грудной клетке и брюшной полости).

Все вопросы, касающиеся показаний для лечения сердечными гликозидами, выбора препарата, схемы приема и дозировки, решает врач-кардиолог, терапевт или семейный врач.

Происхождение, лечебные эффекты и названия лекарств

Источниками первых гликозидных препаратов были лекарственные растения:

• строфант,
• наперстянка,
• ландыш.

Расшифровка химической формулы позволила искусственно синтезировать препараты, идентичные с их растительными первоисточниками. По виду лекарственного растения, особенностям распределения в организме и кардиотоническому эффекту выделяют сердечные гликозиды двух видов: полярные и относительно полярные. Они описаны в таблице.

Полярные (средства короткого действия)	Относительно полярные (препараты средней длительности действия)
Строфант: Строфантин. Ландыш: Коргликон.	Наперстянка: Дигоксин, Целанид.
Особенности: растворяются в водной среде, но не растворимы в жирах, выводятся почками; практически не всасываются в кишечнике и не связываются с белками; действуют быстро, но кратковременно; вводятся только внутривенно.	Особенности: хорошо растворяются в жирах и в воде, прочно связываются с белками; всасываются в кишечнике; обезвреживание происходит в печени; можно принимать вовнутрь в таблетках и вводить внутривенно.

Сердечные гликозиды заставляют сердце сокращаться редко, но ритмично, сильно и продуктивно. За счет этого улучшается циркуляция крови во всех сосудах и внутренних органах, уменьшается ее застой, а миокард больше времени отдыхает и восстанавливает свою силу .

Механизм действия гликозидов

Для всех сердечных гликозидов характерны такие лечебные эффекты:

1. Кардиотонический – усиление интенсивности, но уменьшение продолжительности систолы (фазы сокращения). За счет этого повышается сила миокарда, что восстанавливает способность перекачивать кровь (увеличивается объем крови, которую он выбрасывает в сосуды за одно сокращение).
2. Противоаритмический – замедление процессов образования электрических импульсов в сердце и их проведения по всем его отделам. В результате этого уменьшается частота сердцебиений и увеличивается продолжительность диастолы (период расслабления сердца).
3. Антиишемический – улучшение кровообращения в ослабленных клетках миокарда, но не за счет расширения коронарных сосудов, а за счет уменьшения потребности в кислороде и питательных веществах.
4. Мочегонный – выведение избыточной жидкости из организма.
5. Сосудистый – восстановление нарушенного тонуса сосудов в жизненно важных органах.

В основе указанных лечебных эффектов лежит несколько механизмов действия. Сердечные гликозиды вызывают не столько структурные перестройки в миокарде, сколько изменения на уровне обмена веществ и электролитов:

• Торможение активности белков и ферментов, отвечающих за обмен ионов между кардиомиоцитами и кровью: калий выходит из них, а натрий и кальций активно транспортируются внутрь клеток.
• Активизация соединений, осуществляющих сокращения миокарда – актина и миозина.
• Стимуляция блуждающего нерва, что усиливает эффекты парасимпатической нервной системы на сердце (уменьшение возбудимости и частоты сокращений сердца).
• Блокировка адреналиновых и других стрессорных влияний, которые ускоряют сердцебиение, возбуждают нервную систему, но не увеличивают силу сокращений.
• Сужение сосудов брюшной полости с одновременным расширением мозговых, почечных и артерий кожи. В результате ускоряется кровообращение, улучшается работа почек и стимулируется мочевыделение, что очень важно для устранения проявлений сердечной недостаточности.

Неправильное лечение сердечными гликозидами или передозировка сопровождаются избыточным накоплением калия в крови (гиперкалиемия), снижением уровня натрия и кальция (гипонатриемия и гипокальциемия). Такие электролитные расстройства повышают возбудимость миокарда, становятся причиной тяжелых нарушений ритма и прогрессирования сердечной недостаточности.

Разные гликозидные препараты – разные эффекты: Строфантин, Коргликон, Дигоксин, Целанид

Принципиально важно разделять сердечные гликозиды по скорости наступления и продолжительности кардиотонического эффекта.

Быстродействующие

Это препараты Строфантин, Коргликон.

Начало эффекта через 7–10 минут после внутривенного введения, максимально выражен через 2 часа и полностью исчезает через 10–12 часов. Это обусловлено тем, что они не кумулируются (не накапливаются) в тканях, так как водорастворимы – легко поступают в миокард и легко выводятся с мочой.

Коргликон

Быстродействующий сердечный гликозид, оказывающий мягкий кардиотонический эффект. Он слабее по сравнению с остальными препаратами этой группы, но достаточно эффективный для лечения легких форм сердечной дисфункции. Выпускается только в виде раствора для внутривенного введения. Редко вызывает побочные эффекты и передозировку.

Строфантин

Идеальный препарат для оказания неотложной помощи при заболеваниях, сопровождающихся острой и декомпенсацией хронической сердечной недостаточностью. Как и Коргликон, выпускается только в растворе для внутривенного введения, но обладает более сильным и продолжительным эффектом по сравнению с ним. Хорошо переносится больными, но при слишком быстром введении или продолжительном использовании возможны побочные эффекты.

Пролонгированные (продолжительные)

Действуют медленно, но продолжительно: начало эффекта через 1–2 часа, максимум через 3–4 часа, продолжительность – около суток. Такие особенности связаны с тем, что действующие вещества медленно проникают в миокард, связываясь с белками крови, но долго циркулируют и обезвреживаются печенью. Гликозидами продолжительного действия являются Дигоксин и Целанид.

Кроме перечисленных сердечных гликозидов существуют препараты, обладающие еще большей продолжительностью действия (до 3-х суток): Дигитоксин, Метилдигитоксин. Их растительная основа такая же, как и у Дигоксина – наперстянка. На сегодняшний день они сняты с производства в связи с большим количеством случаев передозировки и интоксикации.

Дигоксин

Среди группы препаратов «жирорастворимые сердечные гликозиды» самый подходящий для лечения тяжелых форм сердечной недостаточности – Дигоксин. Его растворимость в воде и жирах позволила выпустить таблетированные и инъекционные лекарственные формы.

Для купирования острых состояний показаны уколы, которые лучше всего вводить внутривенно капельно, в крайнем случае – очень медленно струйно. Хронические формы недостаточности кровообращения лечатся таблетками. При грамотном использовании Дигоксина можно добиться ощутимого эффекта без каких-либо отрицательных последствий. Неправильное лечение приводит к передозировке и гликозидной (дигиталисной) интоксикации.

Целанид

По сравнению с Дигоксином Целанид обладает менее выраженным потенциирующим эффектом на сердце. Препарат действует мягко и постепенно. Поэтому его лучше использовать при умеренных проявлениях сердечной недостаточности. Но токсические эффекты и передозировка возникают значительно реже. Выпускается только в виде таблеток.

Показания и противопоказания

Показания

Сердечные гликозиды могут помочь в лечении заболеваний, сопровождающихся снижением сократительной способности миокарда и застойной сердечной недостаточностью, а именно:

1. Хронические формы недостаточности кровообращения 3–4 степени, проявляющиеся:

• выраженными отеками ног или всего тела;
• одышкой в покое и при минимальных нагрузках;
• влажными хрипами в легких застойного характера;
• накоплением жидкости в животе и грудной клетке.

1. Сердечная недостаточность 2–3 степени, не поддающаяся лечению другими препаратами (мочегонные, Эналаприл, бета-блокаторы и пр.).
2. Остро возникшая критическая декомпенсация хронической недостаточности сердца (клиника отека легких).
3. Наджелудочковые нарушения ритма (мерцательная аритмия, пароксизмальная тахикардия, экстрасистолия) на фоне хронической сердечной недостаточности или без нее.

Эффекты сердечных гликозидов при сердечной недостаточности. Нажмите на фото для увеличения

Противопоказания

Даже если у человека есть показания для лечения , могут быть случаи, при которых от применения этих препаратов придется отказаться:

1. Блокада атриовентрикулярного узла 2–3 степени.
2. Аллергические реакции на препарат.
3. Признаки гликозидной интоксикации или подозрение на нее.
4. Замедление сердцебиений менее 50–55/минуту как на фоне мерцательной аритмии, так и без нее.
5. Острый период инфаркта миокарда.
6. Гипокалиемия и гиперкальциемия (пониженный калий и повышенный кальций крови).
7. Тяжелая почечная недостаточность.

Когда гликозиды неэффективны

Отдельно от противопоказаний выделяют случаи сердечной недостаточности, при которых сердечные гликозиды не противопоказаны, но и не целесообразны, так как не решат проблему:

Правила и аксиомы лечения гликозидами

Для быстродействующих сердечных гликозидов (Коргликон, Строфантин) не предусмотрены никакие схемы лечения, так как эти препараты быстро выводятся из организма.

Дигоксин, в отличие от них, обладает кумулятивными свойствами и при длительном применении накапливается в избыточном количестве, что может спровоцировать передозировку.

Чтобы этого не произошло, нужно соблюдать принцип этапности лечения:

1. Период насыщения организма гликозидами (дигитализация). В это время постепенно увеличивают дозу препарата до тех пор, пока не возникнут явные признаки улучшения состояния больного. Обязательно следить за тем, чтобы она не превышала максимально допустимую, и не появились признаки передозировки.
2. Период поддерживающей терапии. Уменьшив проявления сердечной недостаточности, дозу препарата постепенно снижают до того уровня, при котором она сможет поддерживать все достигнутые лечебные эффекты. Когда она будет установлена, больной систематически принимает препарат в этой дозировке.

Подбором схемы лечения, вида препарата и его дозы занимается врач-кардиолог, но также может семейный врач или терапевт. Самолечение недопустимо.

Опасность передозировки

Превышение допустимой дозы гликозидов грозит интоксикацией. Она проявляется такими симптомами:

• аритмией (экстрасистолы, мерцание);
• замедлением сердцебиения (ЧСС менее 60/мин);
• слабостью;
• головокружением;
• усугублением симптомов сердечной недостаточности.

Этапы лечения в таком случае:

1. Препарат отменяется.
2. Принять сорбент: Активированный уголь, Сорбекс, Энтеросгель, Атоксил.
3. Ввести препарат калия (Панангин, Калия хлорид, Аспаркам).
4. Обезвредить циркулирующий в крови гликозид введением препарата Унитиол.
5. Ликвидировать аритмию: Лидокаин, Новокаинамид, Амиодарон.
6. Устранение блокады и брадикардии: Атропин.

Прогноз, результаты лечения

Если правильно использовать сердечные гликозиды, лишь в 5% возникают признаки интоксикации. Как часто наступает существенное уменьшение явлений сердечной недостаточности и как долго приходится принимать препараты, отражено в таблице:

Несмотря на то, что гликозиды считаются препаратами старого поколения, они сохраняют свою актуальность и в мире современных лекарств. Главное – лечиться под контролем специалиста. В таком случае польза от них в десятки раз превысит вероятность потенциального вреда.

Cердечные гликозиды - сложные безазотистые соединения растительной природы, обладающие избирательным воздействием на сердце, которое реализуется, главным образом, через выраженный кардиотонический эффект.
Препараты данной группы обладают определенным достоинством:
- они повышают работоспособность миокарда, обеспечивая наиболее экономную и, вместе с тем, эффективную деятельность сердца.
Вследствие этого оправдано применение этих средств для лечения больных с сердечной недостаточностью различной этиологии.
К растениям, содержащим сердечные гликозиды (всего их, примерно 400), относят, прежде всего, разные виды наперстянки. Это растение получило свое название из-за цветков, которые схожи с наперстком. Наперстянок, содержащих сердечные гликозиды много, но к настоящему времени изучена химическая структура 13 сердечных гликозидов из 37 разновидностей наперстянки.
В медицинской практике наиболее широко применяют препараты сердечных гликозидов, получаемых из следующих растений этого рода:
- наперстянка пурпурная (красная), Digitalis purpurea.
Сердечный гликозид - дигитоксин.
- наперстянка шерстистая, Digitalis lanata. Препараты сердечных гликозидов - дигоксин, целанид (изоланид, лантозид).
Кроме того, сердечные гликозиды могут быть получены из других растений:
- из семян африканской многолетней лианы, Strophanthus gratus и Strophanthus Kombe) получают строфантин (-G или -К соответственно);
- из ландыша майского (Convallaria majalis) получают препарат коргликон, содержащий конваллязид и конваллятоксин;
- из горицвета весеннего (Adonis vernalis) получают препараты (адонизид, настой травы горицвета), в состав которых входит сумма гликозидов (цинарин, адонитоксин и др.)
История открытия сердечных гликозидов связана с именем английского ботаника, физиолога и практического врача Withering, который впервые описал использование наперстянки для лечения больных с отеками.
Боткин называл наперстяночную траву "одним из ценнейших, имеющихся в распоряжении врача лекарственных средств".
В 1865 году Е.П. Пеликан впервые описал действие строфанта на сердце. В 1983 году Н. А. Бубнов впервые обратил внимание врачей на горицвет весенний.
В настоящее время чаще всего используют химически чистые, выделенные из растений препараты сердечных гликозидов.
Все сердечные гликозиды в химическом отношении родственны друг другу: это сложные органические соединения, молекула которых состоит из несахаристой части (агликон или генин) и сахаров (гликон). Основой агликона является стероидная циклопентанпергидрофенантреновая структура, связанная у большинства гликозидов с ненасыщенным лактонным кольцом.
Гликон (сахаристая часть молекулы сердечных гликозидов) может быть представлен разными сахарами: D-дигитоксозой, D-глюкозой, D-цимарозой, L-рамнозой и др. Число сахаров в молекуле варьирует от одного до четырех.
Носителем характерного кардиотонического действия сердечных глюкозидов служит стероидный скелет агликона (генина), причем лактонное кольцо исполняет роль простетической группы (небелковая часть сложных белковых молекул).
Хотя сахаристый остаток (гликон) не обладает специфическим кардиотоническим действием, от него зависит растворимость сердечных гликозидов, их проницаемость через клеточную мембрану, сродство к белкам плазмы и тканей, а также степень активности и токсичности. Однако только целая молекула сердечных гликозидов вызывает четкий кардиотропный эффект.
Некоторые сердечные гликозиды могут иметь один и тот же агликон, но остатки разных сахаров; другие - один и тот же сахар, но различные агликоны; отдельные сердечные гликозиды отличаются от других как сахаристой частью, так и агликоном.
Схожую структуру (циклопентанпергидрофенантреновую) имеют некоторые соединения, входящие в состав ядов жаб, змей (в странах Азии шкурки этих животных издавна использовали с лечебными целями).
При выборе сердечного гликозида для терапевтического применения важное значение имеют не только его активность, но и быстрота наступления эффекта, а также продолжительность действия, что, в значительной степени, зависит от физико-химических свойств гликозида, а также способов его введения.
По физико-химическим свойствам сердечные гликозиды подразделяются на две группы: полярные и неполярные. Принадлежность к той или иной группе сердечных гликозидов определяется количеством полярных (кетоновых и спиртовых) групп, содержащихся в молекуле агликона.
1. Полярные гликозиды (строфантин, коргликон, конваллятоксин) содержат от четырех до пяти таких групп.
2. Относительно полярные (дигоксин, целанид) - по 2-3 группы.
3. Неполярные (дигитоксин) - не более одной группы.
Чем более полярна молекула сердечных гликозидов, тем больше ее растворимость в воде, и тем меньше ее растворимость в липидах. Другими словами, полярные гликозиды (гидрофильные), основными представителями которых являются строфантин и коргликон, мало растворимы в липидах, а значит плохо всасываются из ЖКТ. Это обусловливает парентеральный (внутривенный) способ введения полярных гликозидов.
Выведение полярных гликозидов производится почками (гидрофильные), в связи с чем при нарушении выделительной функции почек их доза (во избежание кумуляции) должна быть уменьшена.
Неполярные сердечные гликозиды легко растворимы в липидах (липофильны); они хорошо всасываются в кишечнике, быстро связываются с белками плазмы, главным образом с альбуминами. Основным представителем неполярных гликозидов является дигитоксин. Основное количество всосавшегося дигитоксина поступает в печень и выделяется с желчью, затем вновь всасывается. Поэтому период полувыведения неполярных гликозидов (например, дигитоксина) составляет в среднем 5 дней, а действие прекращается полностью через 14-21 день. Неполярные гликозиды назначаются перорально, а в случае невозможности их введения per os (рвота), их можно назначить ректально (свечи).
Относительно полярные сердечные гликозиды (дигоксин, изоланид) занимают промежуточную позицию. Поэтому эти препараты можно вводить как per os, так и внутривенно, что и осуществляется на практике.
Механизм терапевтического действия сердечных гликозидов (фармакодинамика сердечных гликозидов)
Практически всем сердечным гликозидам присущи четыре основных фармакологических эффекта:
I. Систолическое действие сердечных гликозидов.
Клиническое и гемодинамическое действие сердечных гликозидов обусловлено их первичным кардиотоническим эффектом и заключается в том, что под влиянием сердечных гликозидов систола становится более сильной, мощной, энергичной, короткой. Сердечные гликозиды, усиливая сокращения ослабленного сердца, приводят к увеличению ударного объема. При этом они не увеличивают потребление миокардом кислорода, не истощают его, а даже приумножают в нем энергетические ресурсы. Тем самым сердечные гликозиды повышают КПД сердца. Данный эффект называется положительным инотропным действием (inos - волокно). Биохимические молекулярные механизмы действия сердечных гликозидов связывают с их сложным влиянием на биоэнергетику миокарда (миокардиоцита). Сердечные гликозиды способны соединяться со специальными рецепторами как в миокарде, так и в других тканях, в частности мозговой. В миокарде таковым рецептором для сердечных гликозидов является мембранная натрий-калиевая АТФаза. Соединяясь с рецептором и угнетая этот фермент, сердечные гликозиды изменяют конформацию белковой и фосфолипидной частей как наружной мембраны кардиомиоцитов, так и мембраны саркоплазматическо ретикулума. Это облегчает поступление ионов кальция из внеклеточной среды и способствует освобождению ионизированного кальция из внутриклеточных мест депонирования (саркоплазматический ретикулум, митохондрии). В результате сердечные гликозиды увеличивают концентрацию биологически активных ионов кальция в цитоплазме миокардиоцитов. Ионы кальция устраняют тормозящее влияние модулирующих белков - тропомиозина и тропонина, способствуют взаимодействию актина и миозина, активируют АТФазу миозина, расщепляющую АТФ. Образуется энергия, необходимая для сокращения миокарда. Кроме того, в механизме положительного инотропного действия сердечных гликозидов, вероятно, имеет значение повышение ими функции адренергических структур миокарда. На ЭКГ положительный инотропный эффект проявляется увеличением вольтажа, укорочением интервала QRS.
II. Диастолическое действие сердечных гликозидов.
Этот эффект проявляется тем, что при введении сердечных гликозидов больным с сердечной недостаточностью отмечается урежение сокращений сердца, то есть регистрируется отрицательный хронотропный эффект. Механизм диастолического эффекта многоплановый, но главное то, что он является следствием положительного инотропного эффекта: под действием увеличенного сердечного выброса сильнее возбуждаются барорецепторы дуги аорты и сонной артерии. Импульсы с этих рецепторов поступают в центр блуждающего нерва, активность которого повышается. В результате ритм сердечных сокращений замедляется.
Таким образом, при использовании терапевтических доз сердечных гликозидов усиленные систематические сокращения миокарда сменяются достаточными периодами "отдыха" (диастолы), способствующими восстановлению энергоресурсов в кардиомиоцитах. Удлинение диастолы создает благоприятные условия для отдыха, кровоснабжения, которое осуществляется только в течение периода диастолы, и питания миокарда, для более полного восстановления его энергоресурсов (АТФ, креатинфосфата, гликогена). На ЭКГ удлинение диастолы проявится увеличением интервала РР.
В целом действие сердечных гликозидов можно охарактеризовать фразой: диастола делается длиннее.
Механизм диастолического действия сердечных гликозидов связан с удалением ионов кальция из цитоплазмы с помощью "кальциевого насоса" (кaльций-магниевой - АТФазой) в саркоплазматический ретикулум и удаление за пределы клетки ионов нaтрия и кaльция с помощью обменивающего механизма в ее мембране.
III. Отрицательное дромотропное действие.
Следующий эффект сердечных гликозидов связан с прямым угнетающим их влиянием на проводящую систему сердца и тонизирующим влиянием на блуждающий нерв.
В результате замедляется проведение возбуждения по проводящей системе миокарда. Это, так называемый, отрицательный дромотропный эффект (dromos - бег).
Замедление проводимости происходит на протяжении всей проводящей системы, но наиболее оно выражено на уровне АВ-узла.
В итоге этого эффекта удлиняется рефрактерный период АВ - узла и синусового узла. В токсических дозах сердечные гликозиды вызывают предсердно - желудочковый блок. На ЭКГ замедление проведения возбуждения скажется удлинением интервала РR.
IV. Отрицательное батмотропное действие.
В терапевтических дозах сердечные гликозиды понижают возбудимость водителей ритма синусового узла (отрицательное батмотропное действие), что в основном связано с активностью блуждающего нерва. Токсические дозы препаратов этой группы, напротив, повышают возбудимость миокарда (положительное батмотропное действие), что приводит к возникновению дополнительных (гетеротопных) очагов возбуждения в миокарде и к экстрасистолии.
При этом надо помнить, что под действием сердечных гликозидов каждый ион кальция обменивается на два иона натрия, последние, благодаря работе калий-натриевого насоса, обмениваются на ионы калия. Сердечные гликозиды повышают содержание кальция в цитозоле, но и ведут к повышению цитозольного натрия и к снижению калия, что вызывает электрически нестабильное состояние миокардиоцитов.
У здорового человека под влиянием терапевтических доз сердечных гликозидов описанных изменений не будет (благодаря компенсаторным реакциям). Эти эффекты проявляются лишь в условиях сердечной декомпенсации, которая может возникать на фоне клапанных пороков, атеросклеротических поражений, интоксикации, физической нагрузки, при инфаркте миокарда и т. п. При указанных состояниях возникает сердечно-сосудистая недостаточность. Под влиянием сердечных гликозидов в этих условиях увеличение силы сокращений сердца и его минутного объема крови улучшает гемодинамику во всем организме и ликвидирует последствия ее нарушений у больных с сердечной недостаточностью:
- прежде всего, уменьшается венозный застой, что способствует рассасыванию отеков;
- восстанавливаются нарушенные функции внутренних органов (печени, ЖКТ, почек и др.);
- происходит увеличение диуреза в результате уменьшения реабсорбция натрия и потери калия с мочой;
- уменьшается объем циркулирующей крови.
В итоге облегчаются условия работы сердца. Улучшение кровоснабжения в легких способствует повышению газообмена. Улучшается доставка кислорода тканям, ликвидируется тканевая гипоксия и метаболический ацидоз. Все это ведет к исчезновению у больного цианоза, одышки, к нормализации артериального давления, сна, процессов торможения и возбуждения в ЦНС.
Сердечные гликозиды - кардиотонические средства. Их действие необходимо отличать от кардиостимуляторов (например, адреномиметиков), под влиянием которых на ЭКГ будет регистрироваться усиление и учащение сердечных сокращений. На фоне сердечных гликозидов при усилении сердечных сокращений отмечается урежение последних.
ФАРМАКОКИНЕТИКА СЕРДЕЧНЫХ ГЛИКОЗИДОВ
Чем менее полярна молекула гликозида, тем она лучше растворяется в липидах и всасывается из ЖКТ и наоборот. Поэтому:
- строфантин практически не всасывается из кишечника;
- дигоксин и целанид всасывается на 30%;
- дигитоксин - всасывается на 100%. Различия в интенсивности всасывания сердечных гликозидов из ЖКТ определяют выбор пути введения этих препаратов в организм:
- полярные сердечные гликозиды вводят только парентерально;
- неполярные сердечные гликозиды назначают внутрь;
- относительно полярные - энтерально и парентерально.
В плазме крови препараты этой группы могут быть связанными с альбуминами или циркулировать в свободном состоянии. Полярные гликозиды практически не связаны с белками плазмы, а неполярные почти целиком связаны с ними (дигитоксин, например, связывается с белками на 97%).
Связанная фракция гликозидов в ткани не поступает, но ее величина может быть ниже обычной при снижении содержания белка в плазме крови (заболевания печени, почек), при наличии в крови эндогенных (свободные жирные кислоты) или экзогенных (бутадион, сульфаниламиды и др.) средств.
Полярные сердечные гликозиды не проникают в соединительную ткань, поэтому концентрация строфантина, дигоксина в крови повышена у лиц с ожирением, а также у пожилых людей (поддерживающая доза должна быть значительно меньшей).
Свободная фракция сердечных гликозидов поступает почти во все ткани, но особенно в миокард, печень, почки, скелетные мышцы, головной мозг. Особенно интенсивно препараты накапливаются в миокарде. Основная направленность действия сердечных гликозидов объясняется высокой чувствительностью тканей сердца к этой группе лекарств.
Кардиотропный эффект наступает вслед за созданием в миокарде необходимых концентраций сердечных гликозидов. Скорость развития эффекта зависит как от легкости проникновения действующих веществ через клеточные мембраны, так и от связывания с белками плазмы крови. Эффект строфантина развивается через 5-10 минут после введения, дигоксина - через 30-40 минут (при внутривенном введении). После приема через рот эффект дигоксина отмечается через 1, 5 -2 часа, а дигитоксина - через 1-1,5 часа. Чем больше и прочнее связываются сердечные гликозиды с белками (особенно прочно дигитоксин, совсем легко - строфантин и конваллятоксин), тем дольше продолжается их действие.
Длительность эффекта препаратов этой группы определяется также и скоростью их элиминации. Полярные гликозиды выводятся в основном почками в неизмененном виде, а неполярные подвергаются биотрансформации в печени.
За сутки из организма элиминирует не вся доза сердечного гликозида:
- строфантина и конваллятоксина - 45-60%;
- дигоксина и целанида - 30-33%;
- дигитоксина (в начале лечения) - 7-9%.
Большая часть введенной дозы (различный объем у разных гликозидов) остается в организме, что и является причиной их кумуляции-накопления в организме при повторных введениях. При этом, чем продолжительнее действуют сердечные гликозиды, тем значительнее кумуляция (материальная кумуляция, то есть накопление самого сердечного гликозида в организме). Наиболее выраженная кумуляция отмечена при использовании дигитоксина, что связано с медленно протекающими процессами инактивации и выведения дигитоксина из организма (период полувыведения равен 160 часов). Примерно 7/8 введенной дозы строфантина выводится в первые 24 часа, поэтому при его использовании кумуляция выражена незначительно.
Сердечные гликозиды в ЖКТ связываются адсорбирующими, вяжущими, антацидными средствами. Максимальная биодоступность наблюдается при пониженной моторике ЖКТ, а при гиперацидных состояниях и отеке слизистых происходит снижение всасывания препаратов.
Показания к применению:
1. Как средство скорой помощи при острой сердечной недостаточности. С этой целью лучше всего назначать внутривенно быстро действующие гликозиды (строфантин, коргликон и др.)
2. При хронической сердечной недостаточности. В данном случае целесообразнее назначать длительно действующие гликозиды (дигитоксин, дигоксин).
3. Сердечные гликозиды назначают при некоторых видах предсердных (суправентрикулярных) нарушений ритма (как средства второго выбора при суправентрикулярной тахикардии, мерцательной и пароксизмальной тахикардии, а также при трепетании предсердий). В данном случае используется влияние сердечных гликозидов на проводящую систему, в результате снижается скорость проведения импульса через АВ-узел.
4. С профилактической целью сердечные гликозиды применяют в стадии компенсации у больных с пороком сердца перед предстоящей обширной хирургической операцией, перед родами и т. д.
ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ СЕРДЕЧНЫХ ГЛИКОЗИДОВ
Каждый из препаратов группы сердечных гликозидов имеет определенные отличия. Это касается активности, скорости развития эффекта, его продолжительности, а также фармакокинетики препарата.
В медицине применяют препараты из разных видов наперстянки: наперстянки пурпурной (Digitalis purpurea), наперстянки шерстистой (Digitalis lanata), наперстянки ржавой (Digitalis ferruginea).
ДИГИТОКСИН (Digitoxinum; таб. по 0, 0001 и ректальные суппозитории по 0, 15 мг) - гликозид, получаемый из разных видов наперстянки (D. purpurea, D. lanata). Белый кристаллический порошок, практически нерастворимый в воде. При приеме внутрь всасывается почти полностью. В крови препарат на 97% связывается с белками плазмы. В отличие от других сердечных гликозидов, связь с белками у дигитоксина наиболее прочная. В связи с этим, препарат начинает действовать не сразу. После приема таблетки дигитоксина кардиотропный эффект начинает проявляться через два часа и достигает максимума через 4-6-12 часов. В нашей стране дигитоксин выпускается только в таблетках и в свечах, за рубежом этот препарат существует и в форме раствора для инъекций.
В печени дигитоксин подвергается биотрансформации. В результате образуется до 24 различных метаболитов, в том числе 7 активных. Элиминирует препарат очень медленно - около 8-10% в течение суток, следовательно обладает огромной способностью к кумуляции. Это связано с медленно протекающими процессами инактивации и выведения препарата из организма (период полувыведения равен 160 часов). Поэтому выраженное действие препарата отмечается в течение 1-3 дней, а длительность терапевтического эффекта после прекращения назначения поддерживающих доз равна 14-21 дню. Это самый медленно и длительно действующий сердечный гликозид.
Показания к применению:
1. При хронической сердечной недостаточности, особенно при склонности к тахикардии, но на фоне внутривенного введения строфантина!
2. Дигитоксин можно назначать с целью профилактики развития сердечной недостаточности больным с компенсированными пороками сердца перед предстоящей плановой обширной хирургической операцией, родами.
При назначении дигитоксина, как и всех сердечных гликозидов, надо помнить о возможности взаимодействия препаратов этой группы с другими средствами. При этом ряд средств (фенобарбитал, противоэпилептические средства, бутадион), являясь индукторами микросомальных ферментов печени, могут снижать лечебное действие дигитоксина. Так же действуют и рифампицин, изониазид, этамбутол.
Повышению эффективности действия сердечных гликозидов способствуют хинидин, НПВС, сульфаниламиды, непрямые антикоагулянты (в результате вытеснения гликозидов из связи с белками плазмы).
В практике используют не только высокоочищенные препараты сердечных гликозидов, но и галеновые, и неогаленовые препараты (порошки, настои, настойки, экстракты) из растений, содержащих гликозиды. Таким образом используют порошок из листьев наперстянки пурпурной или крупноцветковой.
При определении активности лекарственного сырья и многих препаратов сердечных гликозидов используют биологическую стандартизацию. Наиболее часто активность сердечных гликозидов выражают в лягушачьих единицах действия (ЛЕД) и кошачьих единицах действия (КЕД). Одна ЛЕД соответствует минимальной дозе стандартного препарата, в которой он вызывает остановку сердца у большинства подопытных лягушек, кошек, голубей. Так, размельченный порошок листьев наперстянки по активности соответствует такой пропорции: один грамм порошка листьев равен 50-66 ЛЕД или 10-13 КЕД. В процессе хранения активность листьев уменьшается. Один грамм дигитоксина равен около 5000 КЕД.
Основным гликозидом наперстянки шерстистой (D. lanata) является ДИГОКСИН (Digoxinum; таб. по 0, 25 мг, амп. по 1 мл 0, 025% раствора, "Гедеон Рихтер", Венгрия). По действию на кровообращение препарат близок к другим сердечным гликозидам, но имеет и своифармакологические особенности:
1. Препарат слабее, чем дигитоксин связывается с белками плазмы. Являясь относительно полярным сердечным гликозидом, он на 10-30% (в среднем, на 25%) связан с альбуминами крови;
2. При приеме внутрь дигоксин всасывается в кишечнике на 50-80%. У этого препарата более короткий, чем у дигитоксина латентный период. При приеме внутрь он составляет 1, 5-2 часа, при внутривенном введении - 5-30 минут. Максимальный эффект развивается при приеме внутрь через 6-8 часов, а при внутривенном введении - через 1-5 часов. По скорости эффекта, особенно при внутривенном введении, препарат приближается к строфантину.
3. По сравнению с дигитоксином, дигоксин быстрее выводится из организма (период полувыведения равен 34-46 часов) и обладает меньшей способностью к кумуляции в организме. Полное выведение из организма наблюдается через 2-7 дней.
Показания к применению:
1. Хроническая сердечная недостаточность (таблетки).
2. Профилактика сердечной недостаточности у больных с компенсированными пороками сердца при обширных хирургических вмешательствах, родах и т. д. (в таблетках).
3. Острая сердечная недостаточность (препарат вводят внутривенно).
4. Тахиаритмическая форма мерцания предсердий, пароксизмальная мерцательная аритмия, пароксизмальная суправентрикулярная тахикардия (таблетки).
В целом дигоксин - препарат средней скорости и средней продолжительности действия.
ЦЕЛАНИД (синоним: изоланид) - очень близкий к дигоксину препарат, также получаемый из листьев наперстянки шерстистой. Выпускается целанид в таблетках по 0, 00025 и ампулах по 1 мл 0, 02% раствора. Активность одного грамма препарата составляет 3200-3800 КЕД. Каких-либо принципиальных отличий нет.
СТРОФАНТИН (Strophanthinum; ампулы по 1 мл 0, 025% раствора) - полярный сердечный гликозид, получаемый из семян тропических лиан (Strophanthus gratus; Strophanthus Kombe).
Строфантин практически не всасывается из ЖКТ (2-5%) и назначается только внутривенно. Препарат практически не связывается с белками. Кардиотонический эффект развивается через 5-7-10 минут и достигает максимума через 30-90 минут. Препарат выводится почками, период полувыведения составляет 21-22 часа, а полное выведение отмечается через 1-3 дня.
Строфантин самый быстродействующий, но и наиболее краткодействующий сердечный гликозид.
Выраженность систолического действия строфантина значительно существеннее, чем его диастолический эффект. Препарат относительно мало влияет на частоту сердечных сокращений и на проводимость по пучку Гиса. Практически не кумулирует.
Показания к применению:
1. Острая сердечная недостаточность, в том числе при некоторых формах инфаркта миокарда;
2. Тяжелых формы хронической сердечной недостаточности (II-III степени).
Строфантин назначают по 0, 5-1, 0 мл внутривенно, очень медленно (5-6 минут) или капельно, предварительно разведя в 10-20 мл изотонического раствора. При быстром введении высока вероятность шока. Препарат вводят как правило 1 раз в сутки.
Из отечественного сырья, а именно из листьев ландыша, получают препарат КОРГЛИКОН (Corglyconum; ампулы по 1 мл 0, 06% раствора), содержащий сумму гликозидов.
Коргликон очень близок к строфантину, но уступает последнему побыстроте действия. Инактивация коргликона происходит несколько медленнее, поэтому в сравнении со строфантином, он оказывает более продолжительный эффект, а также, более выраженный вагусный эффект. Препарат назначают при:
- острой и хронической сердечной недостаточности II и III степеней;
- при сердечной декомпенсации с тахисистолической формой мерцания предсердий;
- для купирования приступов пароксизмальной тахикардии.
Перечисленные выше препараты сердечных гликозидов при парентеральном использовании необходимо вводить внутривенно, так как они обладают резким раздражающим действием. Аккумулированные растворы гликозидов (строфантина, коргликона, дигоксина) следует разводить в изотоническом растворе хлорида натрия или глюкозы, но только 5% (не 40%). Использование концентрированных растворов глюкозы (20-40%) не целесообразно, так как они могут частично инактивировать гликозиды еще до введения больному. Эти концентрированные растворы могут оказать повреждающее действие на эндотелий сосудов, способствовать их тромбированию, повысить осмотическое давление плазмы, затруднить поступление препаратов в ткани. Медленное введение является обязательным, что указывается в рецепте.
ПРЕПАРАТЫ ГОРИЦВЕТА
Трава горицвета весеннего (Herba Adonis Vernalis) - черногорка или адонис весенний. Действующими веществами горицвета являются гликозиды, основные из которых ЦИНАРИН и АДОНИТОКСИН.
По характеру действия гликозиды горицвета близки к гликозидам наперстянки, однако они менее активны по систолическому влиянию, оказывают менее выраженный диастолический эффект, меньше влияют на тонус вагуса, менее стойки в организме, действуют кратковременно и не кумулируют. Хорошо всасываются в кишечнике. Препараты горицвета имеют один отличительный эффект - они обладают успокаивающим действием на ЦНС.
Показания к применению:
1. Самые легкие формы хронической сердечной недостаточности.
2. Эмоциональная неустойчивость, кардионеврозы, вегетодистония, легкие неврозы (в качестве успокаивающих средств).
Препараты горицвета обычно выпускаются в виде галеновых и новогаленовых, входят в состав микстур (например, адонизид в составе микстуры Бехтерева).
ПРИНЦИПЫ НАЗНАЧЕНИЯ СЕРДЕЧНЫХ ГЛИКОЗИДОВ
Сердечные гликозиды нельзя назначать спонтанно. Это особый раздел лечения больных. Кумуляция препарата может привести к интоксикации сердечными гликозидами. Таким образом, для лечения больных хронической сердечной недостаточностью сердечные гликозиды применяют в дозах, обеспечивающих создание стабильной терапевтической концентрации препарата в крови.
При этом в первой фазе лечения ("насыщающей") у конкретного больного достигают компенсации сердечной деятельности. Для этого в начале лечения назначают такую дозу, которая позволяет достичь максимального терапевтического эффекта (доза насыщения, доза нагрузочная или полная доза дигитализации). По достижении дозы насыщения переходят ко второй фазе лечения ("поддерживающей"), когда препараты сердечных гликозидов назначают в малых дозах, достаточных для поддержания достигнутой компенсации. Для некоторых больных поддерживающая фаза может быть весьма длительной, иногда пожизненной. В первой фазе лечения препарат можно вводить парентерально либо перорально, а во второй - перорально. Доза насыщения для дигитоксина равна 0, 8 - 1, 2 мг, то есть, для достижения дозы насыщения необходимо назначить от 8 до 12 таблеток.
Поддерживающая доза компенсирует то количество препарата, которое подвергается элиминации. Поддерживающая доза подсчитывается по определенным формулам. Для дигитоксина поддерживающая доза равна 0, 05-0, 1 мг/сут, то есть необходимо назначить целую таблетку или ее половину в день. Согласно ВОЗ, существует три основных метода дигитализации (достижения дозы насыщения) :
1. Быстрая дигитализация.
При этом методе лечение назначают с дозы насыщения, которая достигается быстро, в течение первых 24-36 часов. Используют этот метод редко, только в условиях стационара, так как существует опасность передозировки препарата. Быстрая дигитализация используется у больных с тяжелой острой сердечной недостаточностью с большой осторожностью, так как у них снижена толерантность к сердечным гликозидам, поэтому препарат легко передозировать (строфантин назначают по 1/4 объема ампулы каждый час внутривенно медленно).
2. Умеренно быстрая дигитализация. Данный метод предусматривает применение средних доз с достижением эффекта через 2-5-7 дней. Препарат назначают дробно, постепенно подбирая дозу. Этот метод используется наиболее часто.
3. Медленная дигитализация.
При данном методе, лечение больного начинают малыми дозами сердечных гликозидов, практически равными поддерживающей дозе. Этот способ можно использовать и в амбулаторных условиях.
ТОКСИЧЕСКОЕ ДЕЙСТВИЕ СЕРДЕЧНЫХ ГЛИКОЗИДОВ
Сердечные гликозиды являются, потенциально, одними из самых токсичных препаратов. Они имеют исключительно малый терапевтический индекс - токсическая доза составляет 50-60% от терапевтической. У каждого четвертого больного, принимающего препараты сердечных гликозидов, отмечаются симптомы отравления. Причинами этого могут быть:
1) низкий терапевтический индекс;
2) несоблюдение имеющихся принципов использования сердечных гликозидов; 3) комбинация с другими препаратами:
- при использовании сердечных гликозидов совместно с диуретиками происходит потеря калия, способствующая гипокалийгистии, что значительно снижает порог возбудимости кардиомиоцитов, и в результате возникает нарушение сердечного ритма (экстрасистолия);
- совместное применение препаратов сердечных гликозидов с глюкокортикоидами также ведет к потере калия с соответствующим нарушением ритма сердечных сокращений;
4) тяжелые поражения печени и почек (места биотрансформации и экскреции гликозидов);
5) индивидуальная высокая чувствительность больного к сердечным гликозидам, особенно при инфаркте миокарда.
Механизм развития интоксикаций сердечными гликозидами заключается в том, что токсические концентрации сердечных гликозидов, существенно снижая активность мембранной АТФ-азы, нарушают функцию калий-натриевого насоса. Ингибирование фермента приводит:
а) к нарушению возврата ионов калия в клетку, а также к накоплению в ней ионов натрия, что способсвует повышению возбудимости клетки и развитию аритмий;
б) к увеличению входа и нарушению выхода ионов кальция, что реализуется гиподиастолией, ведущей к уменьшению сердечного выброса.
Симптомы интоксикации делят на:
I. Кардиальные симтомы интоксикации:
1. Брадикардия.
2. Атриовентрикулярные блокады (частичная, полная, поперечная).
3. Экстрасистолия.
II. Внекардиальные (экстракардиальные) симптомы интоксикации:
1. Со стороны ЖКТ: снижение аппетита, тошнота, рвота, боли в животе. Это наиболее ранние симптомы интоксикации со стороны ЖКТ.
2. Неврологическая симптоматика (ее связывают с чрезмерной брадикардией, возникающей при передозировке сердечных гликозидов) : адинамия, головокружение, слабость, головная боль, спутанность сознания, афазия, нарушение цветоощущения, галлюцинации, "дрожание предметов" при их рассматривании, падение остроты зрения.
МЕРЫ ПОМОЩИ ПРИ ИНТОКСИКАЦИИ СЕРДЕЧНЫМИ ГЛИКОЗИДАМИ
При интоксикации сердечными гликозидами следует:
1. Немедленно отменить препараты сердечных гликозидов с одновременным назначением активированного угля, промыванием желудка, также следует назначить солевые слабительные.
2. Временно отменить лекарственные комбинации. Если состояние больного тяжелое, использовать антиаритмические средства. В условиях стационара можно назначить (4-5%) раствор хлорида калия, внутривенно, капельно, под контролем ЭКГ.
3. Назначить больному дифенин - препарат, стимулирующий микросомальные ферменты печени и оказывающий хороший антиаритмический эффект. В настоящее время это один из лучших препаратов при желудочковой тахикардии, обусловленной дигиталисной интоксикацией. Лидокаин (ксикаин) при интоксикации сердечными гликозидами менее эффективен, чем дифенин. Иногда в целях борьбы с интоксикацией сердечными гликозидами используют бета - адреноблокаторы (например, анаприлин). Также можно назначить унитиол, являющийся донатором сульфгидрильных групп, растворы трилона Б, связывающего ионизированный кальций, а также специфические антитела к сердечным гликозидам. Последние в виде коммерческих препаратов (фрагментов моноклональных антител к сердечным гликозидам), являются, по сути, антидотами.
ПРОФИЛАКТИКА ИНТОКСИКАЦИИ СЕРДЕЧНЫМИ ГЛИКОЗИДАМИ
1. Соблюдение принципов назначения сердечных гликозидов и индивидуализация лечения больного.
2. Рациональная комбинация сердечных гликозидов с другими лекарственными средствами.
3. Постоянный контроль ЭКГ (удлинение интервала PQ, появление аритмий).
4. Диета, богатая калием (курага, изюм, бананы, печеный картофель); назначение препаратов калия: ПАНАНГИН (калия аспарагинат в сочетании с магния аспарагинатом),
"Гедеон Рихтер", Венгрия; АСПАРКАМ или КАЛИЯ ОРОТАТ.
ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ К ПРИМЕНЕНИЮ СЕРДЕЧНЫХ ГЛИКОЗИДОВ
Различают абсолютные и относительные противопоказания к применению сердечных гликозидов. Абсолютным противопоказанием является интоксикация сердечными гликозидами. Относительными противопоказаниями являются:
1) экстрасистолия;
2) атриовентрикулярные блокады;
3) гипокалиемия;
4) желудочковая пароксизмальная тахикардия. Иногда положительный инотропный эффект может определять противопоказания к назначению препаратов сердечных гликозидов - субаортальный и изолированный митральный стеноз при синусовом ритме.
НЕГЛИКОЗИДНЫЕ (НЕСТЕРОИДНЫЕ) НЕАДРЕНЕРГИЧЕСКИЕ СИНТЕТИЧЕСКИЕ КАРДИОТОНИКИ
В связи с высокой токсичностью сердечных гликозидов, велся поиск синтетических кардиотонических средств с большей широтой действия, эффективностью при разных видах сердечной недостаточности, наличием других положительных качеств. Таким образом, был создан ряд препаратов, удовлетворяющих этим усовиям - АМРИНОН и МИЛРИНОН.
Механизмы действия:
- ингибиция фосфодиэстеразы;
- увеличение концентрации цАМФ;
- активация протеинкиназ;
- увеличение поступления ионов кальция в клетку; - стимуляция мышечного сокращения.
Первый синтетический кардиотонический препарат нестероидной структуры АМРИНОН (Amrinone; амп. по 20 мл раствора, содержащего 100 мг действующего вещества). Препарат оказывает положительное инотропное действие, сосудорасширяющее действие, увеличивает сердечный выброс, снижает давление в системе легочной артерии, уменьшает периферическое сопротивление сосудов. Показание к применению:
- только для кратковременной терапии острой застойной сердечной недостаточности (в отделении интенсивной терапии под контролем гемодинамики).
Побочные эффекты: снижение АД, тахикардия, наджелудочковая и желудочковая аритмия, тромбоцитопения, нарушение функции почек и печени.
Аналогичным по структуре и действию является препарат МИЛРИНОН. Он активнее амринона и, по-видимому, не вызывает тромбоцитопению.

План лекции

1. Понятие о недостаточности кровообращения.

2. Основные группы лекарственных средств для лечения недостаточности кровообращения.

3. Клиническая фармакология сердечных гликозидов.

4. Клиническая фармакология негликозидных кардиотонических средств.

5. Клиническая фармакология мочегонных препаратов, применяемых для лечения ХСН.

Сердечная недостаточность - это патологический синдром, при котором работа сердца не обеспечивает потребностей организма в кислороде сначала при физической нагрузке, а затем и в покое.

Основные группы лекарственных средств для лечения недостаточности кровообращения:

1. Ингибиторы АПФ.

2. Блокаторы рецепторов ангиотензина -2.

3. В-адреноблокаторы.

4. Сердечные гликозиды.

5. Негликозидные кардиотонические средства.

6. Антагонисты альдостерона.

7. Диуретики.

Представители группы:

1. препараты наперстянки пурпурной (дигитоксин);

2. препараты наперстянки шерстистой (дигоксин, целанид);

3. препараты наперстянки ржавой (дигален-нео);

4. препараты строфанта (строфантин);

5. препараты ландыша (коргликон);

6. препараты горицвета (трава горицвета весеннего);

7. препараты желтушников (кардиовален);

8. препараты из морского лука (мепросцилларин).

Фармакодинамика:

1. угнетение фермента Na + -, K + -АТФы в мембранах кардиомиоцитов ® увеличение содержания в клетках ионов натрия и уменьшение ионов калия;

2. увеличение содержания ионов натрия в кардиомиоцитах ® активация трансмембранного обмена ионов натрия и кальция ® увеличение в клетках ионов кальция;

3. увеличение в клетках ионов кальция ® усиление сократимости кардиомиоцитов ® кардиотоническое (положительное инотропное ) действие сердечных гликозидов (реализуется при угнетении Na + -, K + -АТФы на 35 – 40%, а при большем угнетении ® гиперкалиемия);

4. усиление сократимости кардиомиоцитов ® усиление насосной функции сердца ® увеличение ударного объёма сердца и усиление гидравлического давления на барорецептурную область;

5. прямое воздействие на центральное ядро блуждающего нерва ® замедление ЧСС (в наибольшей степени – дигитоксин и дигоксин);

6. активация тонуса парасимпатической нервной системы и повышение чувствительности холинорецепторов к ацетилхолину ® замедление автоматизма синоатриального узла ® отрицательное хронотропное действие гликозидов на сердце;

7. замедление времени атриовентрикулярного проведения ® отрицательное дромотропное действие гликозидов;

8. повышение возбудимости миокарда ® положительное батмотропное действие гликозидов.

Фармакологические эффекты сердечных гликозидов (реализация положительного инотропного и отрицательного хроно- и дронотропного эффектов):

1. увеличение ударного и минутного объёмов сердца;

2. уменьшение конечно-диастолического давления в левом желудочке;

3. уменьшение остаточного объёма крови в левом желудочке;

4. увеличение коронарного кровотока вследствие увеличения времени диастолического расслабления и снижения КДД;

5. улучшение кровоснабжения почек и увеличение диуреза ® уменьшение ОЦК ® уменьшение венозного возврата к сердцу ® уменьшение педнагрузки;

6. уменьшение венозного возврата к сердцу ® уменьшение растяжения полости левого желудочка сердца во время диастолы ® уменьшение напряжения миокарда для изгнания крови в аорту;

7. разгрузка малого круга кровообращения ® улучшение газообмена в лёгких ® устранение одышки;

8. устранение одышки ® повышение содержания в крови кислорода и понижение содержания углекислоты ® уменьшение возбуждения дыхательного и сосудодвигательного центров ® понижение периферического сосудистого тонуса ® уменьшение постнагрузки на миокард;

9. на ЭКГ: удлинение интервала PQ, снижение амплитуды зубца T и незначительная депрессия сегмента ST.

Фармакокинетика

Дигоксин :

1. при пероральном приёме:

Биодоступность - 60-80 %;

Нача­ло действия - через 1,5-3 часов;

Максимальный эффект - через 6-8 часов;

Продолжительность действия - 8-10 часов;

2. при в/м введении:

Биодо­ступность - 70-85 %;

Начало действия - через 45-120 минут;

Макси­мальный эффект - через 4-8 часов;

3. при в/в введении:

Начало дей­ствия - через 5-30 минут;

Максимальный эффект - через 20- 30 минут;

Продолжительность действия - до 5 часов;

4. прони­кает через гематоэнцефалический барьер;

5. метаболизируется в пе­чени;

6. выводится с желчью и мочой;

7. кумулируется в организме.

Дигитоксин:

1. при пероральном приеме:

Биодоступность - 100 %;

Нача­ло действия - через 2-3 часа;

Максимальный эффект - через 8-14 часов;

Продолжительность действия - до 14 дней;

2. связь с белками плаз­мы крови - 90-97 %;

3. метаболизируется в печени;

4. боль­шая часть препарата в неизмененном виде выделяется с желчью в кишечник, где реабсорбируется и кишечно-печеночная рецирку­ляция продолжается до тех пор, пока весь не связанный с белками плазмы крови дигитоксин не метаболизируется в печени;

5. экскретируется с мочой и желчью;

6. кумулируется в организме.

Строфантин:

1. при пероральном приёме - биодоступность - не более 5 % ® применяется только парентерально.

2. при в/в введении :

Начало действия - через 2-10 минут;

Максимальный эффект - через 15- 30 минут;

Продолжительность действия - 1,5-3 часа и более;

1. выводится с мочой в неизмененном виде;

2. не кумулируется в организме.

Показания к применению:

1. Острая и хроническая сердечная недостаточность (вследствие нарушения сократительной функции сердца или перегрузки сердца кровью).

2. Профилактика и лечение суправентрикулярной тахикардии и тахиаритмии.

3. Перевод пароксизмальной мерцательной аритмии в постоян­ную форму.

4. Контроль ЧСС при постоянной форме мерцательной арит­мии.

Побочное действие:

1. замедление атриовентрикулярной проводимости и развитие АВ-блокады I-III степени;

2. предсердная экстрасистолия;

3. желудочко­вая экстрасистолия по типу бигемении и тригемении;

4. фибрилля­ция желудочков сердца;

5. остановка сердца в систолу (кальциевая контрактура сердца);

6. диспепсические расстройства (потеря аппети­та, тошнота, рвота, диарея);

7. токсическое воздействие на ЦНС (головная боль, головокружение, нарушение зрения, боли в ниж­ней части лица, судороги, галлюцинации).

Противопоказания

I. Относительные противопоказания :

1. резкая брадикардия;

2. групповая экстрасистолия;

3. выраженная гипокалиемия;

4. выраженная гиперкальциемия;

5. I АВ-блокада II-III степени.

II. Абсолютные противопоказания:

1. гипертрофическая кардиомиопатия;

2. интоксикация сердечными гликозидами;

3. синдром WPW;

4. тиреотоксикоз;

5. желудоч­ковая экстрасистолия;

6. фибрилляция желудочков сердца;

7. амилоидоз сердца;

8. клапанный стеноз с резким снижением сердечного выброса

9. острый инфаркт миокарда.

Взаимодействие с другими группами ЛС:

1. Опасны ком­бинации сердечных гликозидов с тиазидными и петлевыми мочегонными ЛС ® развитие гипокалиемии и возможно гиперкальциемии и гипомагниемии.

2. Адреномиметики (адреналин, норадреналин), метилксантины (теофиллин и др.) повышают чувствительность миокарда к сердеч­ным гликозидам и повышают риск развития гликозидной ин­токсикации.

3. НПВП, хинидин, прямые и непрямые антикоагулянты, сульфанила­миды вытесняют сер­дечные гликозиды из связи с белками плазмы крови и повышают риск развития гликозидной интоксикации.

4. Антацидные ЛС, холестирамин, аминогликозиды и тетрациклины образуют в кишечнике с сердечны­ми гликозидами невсасывающиеся комплексы и резко понижают их биодоступность.

5. ЛС - индукторы метаболизма (фенобарбитал, бутадион, рифампицин и др.), ускоряют биотрансформацию сер­дечных гликозидов в печени и понижают их эффективность.

6. Рациональны комбинации:

С препаратами калия, витаминами группы В, Е, анаболическими стероидами, калия оротатом, рибоксином, карнитином и другими синергистами сердечных гликозидов;

С калийсберегающими мочегонными ЛС для профилактики гипока­лиемии;

С ингибиторами АПФ и тиазидными или петлевыми мочегонными ЛС для усиления эффекта при сердечной недостаточности.

Клиническая эффективность лизиноприле при ХСН связана с/со:

1. ингибированием тканевой ренин-ангиотензиновой системы сердца

2. предупреждением развития гипертрофии миокарда и дилатации левого желудочка

3. снижением сердечного выброса

4. регрессией гипертрофии миокарда

5. отсутствием ингибированият тканевой ренин-ангиотензиновой системы сердца

6. повышением сердечного выброса

7. повышением толерантности миокарда к нагрузке у больных с сердечной недостаточностью

Клиническая эффективность сердечных гликозидов при ХСН связана с/со:

Выберите по крайней мере один ответ:

1. положительным инотропным эффектом

2. отрицательным инотропным эффектом

3. модулированием барорефлекса

4. отрицательным хронотропным действием

5. влиянием на нейрогормоны

6. положительным хронотропным действием

Следующие утверждения о маалоксе правильные:

Выберите по крайней мере один ответ:

1. оказывает адсорбирующее и обволакивающее действие

2. вызывает вторичной гиперсекреции соляной кислоты

3. принимать внутрь, рассасывая или тщательно разжевывая, по 1–2 табл. 3–4 раза в сутки через 1–2 ч после еды и на ночь

4. клиническая эффективность связана с нейтрализацией свободной соляной кислотой

5. не вызывает вторичной гиперсекреции соляной кислоты

6. клиническая эффективность связана с блокадой Н2-рецепторов

7. принимать внутрь, рассасывая или тщательно разжевывая, по 1–2 табл. 3–4 раза в сутки до еды

Следующие утверждения о мометазоне верны:

Выберите один ответ.

1. применяется с осторожностью, т.к. может вызвать системные неблагоприятные побочные реакции

2. клинико-фармакологическая эффективность связана с блокадой периферических гистаминовых H1 –рецепторов

3. клинико-фармакологическая эффективность связана с проявлением глюкокортикоидной активности

4. эффективен для предупреждения ринореи, возникающей на холоде

5. клинико-фармакологическая эффективность связана с проявлением М-холинолитической активности

Следующие утверждения о карведилоле верны:

Выберите по крайней мере один ответ:

1. не снижает ЧСС, ОПСС

2. улучшает эвакуацию крови из полости левого желудочка

3. уменьшает систолическое и конечное диастолическое размеры левого желудочка

4. снижает ЧСС, ОПСС

5. снижает постнагрузку на сердце

6. на время лечения не следует отказываться от грудного вскармливания

7. повышает фракцию выброса левого желудочка, сердечный индекс

8. способствует восстановлению сократительной функции миокарда

9. у пациентов с систолической формой застойной сердечной недостаточности увеличивает толерантность к физическим нагрузкам

10. не снижает постнагрузку на сердце

11. при беременности применение возможно, если ожидаемый эффект терапии превышает потенциальный риск для плода

Следующие утверждения о кларитромицине правильные:

Выберите по крайней мере один ответ:

1. относится к кислотоустойчивым антибиотикам

2. бактерицидное действие распространяется на Helicobacter pylori, находящиеся в стадии покояпри рН среды от 2,4 до 4,0

3. стабильные концентрации антибиотика и его основного метаболита достигаются в течение 24 ч

4. стабильные концентрации антибиотика и его основного метаболита достигаются в течение 2–3 дней

5. клиническая эффективность при язвенной болезни желудка и 12-ти перстной кишки связана с антихеликобактерным действием

6. при беременности возможно только в тех случаях, когда ожидаемый эффект терапии превышает потенциальный риск для плода при отсутствии альтернативной подходящей терапии

7. противопоказан при беременности

8. на время лечения следует прекратить грудное вскармливание

9. принимают после еды

10. относится к кислотонеустойчивым антибиотикам

11. принимают независимо от приёма пищи

12. бактерицидное действие распространяется на Helicobacter pylori, находящиеся в стадии деления (размножения) при рН среды от 6,0 до 7,0

Следующие утверждения об индапамиде верны:

Выберите по крайней мере один ответ:

1. показано применение при ХСН II функционального класса

2. При беременности применение возможно, если ожидаемый эффект терапии превышает потенциальный риск для плода

3. принимается однократно, утром, не разжевывая, запивая достаточным количеством жидкости

4. применение при беременности и кормлении грудью не рекомендуется

5. ХСН использовать вместе с ИАПФ (или БАТ1)

6. принимается 2 раза в сутки не разжевывая, запивая достаточным количеством жидкости

7. показано применение при декомпенсации ХСН

Следующие утверждения о метронидазоле правильные:

Выберите по крайней мере один ответ:

1. во II–III триместрах беременности с осторожностью

2. клиническая эффективность в отношении Helicobacter pylori проявляется при сочетании с амоксициллином

3. противопоказан в I триместре беременности

4. необходимо прекратить грудное вскармливание в течение и после прекращения курса лечения ещё 1–2 сут

5. принимается натощак

6. клиническая эффективность в отношении Helicobacter pylori проявляется при монотерапии

7. принимается во время или после еды

Клинико-фармакологическая активность азеластина связана с:

Выберите по крайней мере один ответ:

1. подавлением синтеза медиаторов аллергии и их высвобождения в ткани

2. уменьшением зуда и заложенности в носу, чиханья, выделение слизи

3. облегчением дыхания, уменьшением притока крови к венозым синусам

4. купированием вазомоторного ринита

5. уменьшением проницаемости капилляров и экссудации

Клинико-фармакологическая активность нафазолина связана с:

Выберите по крайней мере один ответ:

1. сужением сосудов слизистой носа

2. расширением сосудов слизистой носа

3. отсутствием толерантности

4. изменением артериального давления

5. облегчением дыхания, уменьшением притока крови к венозым синусам

1. Среди перечисленных препаратов, используемых для фармакотерапии аллрегического ринита (1.акривастин, 2.бекламетазон, 3.будесонид, 4.дезлоратадин, 5.диметинден, 6.инданозалин, 7.ипратропия бромид, 8.кетотифен, 9.кромоглициевая кислота, 10.ксилометазолин, 11.левокабастин, 12.лоратадин, 13.мометазон, 14.нафазолин, 15.оксиметазолин, 16.сехифенадин, 17.тетризолин, 18.фексадин, 19. фексофенадин, 20. флутиказон, 21. хифенадин, 22. цетиризин, 23. эбастин) найдите: препараты, которые применяются с осторожностью при артериальной гипертензии, ИБС, глаукоме, тиреотоксикозе

препараты, которые применяются с осторожностью у пожилых

препараты, наиболее активные при аллергическом рините

препараты, уменьшающие чихание, зуд, ринорею, но не отек слизистыx

Н1-гистаминоблокаторы, не удлиняющие интервал QT 4,12,16,19…

препараты устраняющие утренние симптомы аллергического ринита

препарат, наиболее эффективный при ринорее, появляющейся под влиянием холода и ли во время еды 7

Следующие утверждения об ипратропиуме бромиде верны:

Выберите по крайней мере один ответ.