Периваскулярный рост. Рост и распространение первичного рака молочной железы. Фиброз молочной железы: формы и симптомы

Набебина Т.И., Дубровский А.Ч., Ролевич А.И., Поляков С.Л.

В последние годы отмечается значительный рост выявления рака предстательной железы (РПЖ) на территории Республики Беларусь. По всей видимости, этот рост отражает наметившуюся тенденцию в странах СНГ к раннему выявлению РПЖ вследствие участившегося определения уровня простат-специфического антигена (ПСА) в крови у бессимптомных пациентов . Увеличение частоты выявления локализованного и местно-распространенного РПЖ привело к увеличению частоты выполнения радикальной простатэктомии (РП) в последние 3-5 лет в ГУ НИИ ОМР (рис. 1).

Одним из самых важных вопросов, стоящих перед патоморфологами и урологами, является грамотное определение прогноза после операции для каждого конкретного больного. Результаты патоморфологического исследования препарата после РП являются наиболее ценной информацией для ответа на этот вопрос. Так, по данным Stamey с соавт. рецидив РПЖ после РП может быть предсказан с высокой степенью точности на основании результатов патоморфологического исследования. В настоящей работе, в основу которой положены последние рекомендации рабочей группы Европейского Общества Уропатологов , дается обзор методики морфологического исследования препарата после РП.

СТРОЕНИЕ И ФУНКЦИЯ ПРЕДСТАТЕЛЬНОЙ ЖЕЛЕЗЫ

Роль и функция предстательной железы (ПЖ) в организме мужчины, по-видимому, до конца не выяснены. Секрет железы составляет около 20% объема семенной жидкости, в нем содержатся вещества, способствующие подвижности сперматозоидов, но не являющиеся жизненно необходимыми для оплодотворения. ПЖ охватывает проксимальную часть мочеиспускательного канала и имеет форму усеченного конуса, обращенного широкой частью к мочевому пузырю. Выделяют переднюю, заднюю и боковые поверхности, снизу – верхушку и сверху – основание. Проходящая по задней поверхности бороздка делит ПЖ на две доли.

ПЖ состоит из тубуло-альвеолярных желез, сгруппированных в дольки и окружающей железы стромы. Выводные протоки желез соединяются в более крупные, которые открываются в простатическую уретру. ПЖ окружена плотной капсулой, состоящей из коллагена, эластина и большого количества гладкой мускулатуры. ПЖ граничит с прямой кишкой сзади, мочевым пузырем сверху и лонной костью спереди, мышцами тазового дна латерально и произвольным поперечно-полосатым сфинктером снизу. Кзади и латеральнее ПЖ проходят т.н. сосудисто-нервные пучки. В их составе идут тонкие ветви внутренней подвздошной артерии, кровоснабжающие семенные пузырьки и простату. Эти сосуды сопровождают вегетативные нервные волокна (т. н. кавернозные нервы), которые идут от тазового сплетения и иннервируют ПЖ и кавернозные тела полового члена. ПЖ окружена венозным Санториниевым сплетением.

Зональная анатомия ПЖ. ПЖ состоит из пяти зон: центральной, периферической, переходной, периуретральной и передней фибромускулярной стромы (рис. 2). РПЖ развивается с различной частотой в каждой зоне, и эта частота не пропорциональна массе железистой ткани в ней. Центральная и периферическая зоны – наиболее крупные участки ПЖ – вместе составляют около 95% железистой ткани предстательной железы. Центральная зона окружает семявыносящие протоки на их пути от основания ПЖ к семенному бугорку. Центральная зона занимает 15-20% объема железы, однако в ней возникают только 5-10% от всех РПЖ. Периферическая зона – пальпируемая через прямую кишку часть железы. Она окружает центральную зону, включает 70% железистой ткани, и в ней возникает около 70% аденокарцином ПЖ. Переходная зона – парные участки ПЖ, которые располагаются по бокам от простатической уретры на уровне семенного бугорка, занимают оставшиеся 5% железы. Самой частой патологией этой зоны является доброкачественная гиперплазия предстательной железы (ДГПЖ), которая может приводить к значительному увеличению этих зон, иногда превышающему по объему остальные участки ПЖ. В этой зоне РПЖ развиваются реже, чем ДГПЖ, частота его составляет около 20%. Периуретральные железы располагаются между простатической уретрой и проксимальным гладкомышечным сфинктером мочевого пузыря. Фибромускулярная строма занимает переднюю поверхность ПЖ и состоит преимущественно из мышечной ткани. Аденокарциномы в двух последних зонах не развиваются.

МЕТОДИКА ОБРАБОТКИ МАКРОПРЕПАРАТА ПОСЛЕ РП

Свежий (нефиксированный) препарат после РП рекомендуется взвешивать и измерять в трех измерениях (длина, ширина и толщина). Оценка веса макропрепарата после РП достаточно важна, особенно в сочетании с комментариями патоморфолога, относящимися к оценке полноты резекции предстательной железы. Из-за того, что ПЖ имеет неправильную форму и симметрична только относительно сагиттальной плоскости, линейные размеры препарата менее точны, воспроизводимы и ценны чем вес препарата . Объем препарата может быть приблизительно определен по формуле, используемой для округлых образований :

Поскольку поверхность ПЖ покрывает фиброзно-мышечная ткань, не образующая отдельной обособленный гистологической границы между железой и экстрапростатической соединительной тканью, оценить радикальность операции может быть весьма сложно как хирургу, так и патоморфологу, что привело к разработке специальной методики оценки краев резекции ПЖ. Для последующего определения состояния краев резекции органа вся поверхность удаленной и нефиксированной ПЖ должна быть окрашена. Если этого не выполнить, то морфолог не сможет определить в микропрепарате является ли обнаружение роста опухоли по краю позитивным хирургическим краем или это артефакт нарезки. Также достоверно судить о наличии опухоли по краю резекции на основании осмотра поверхности макропрепарата также нельзя. Для этого может использоваться черная тушь, поскольку черные края резекции проще распознаются при микроскопическом исследовании. Другим вариантом окраски поверхности железы является применение двух разных цветов для каждой стороны препарата для облегчения последующей ориентации и распознавания правой и левой стороны . Обычно используются зеленый и красный (или синий) цвета. После окраски поверхности препарат погружается в фиксирующий раствор, например раствор Боуэна или уксусную кислоту, после чего тушь фиксируется на поверхности ПЖ и не смывается при проводке .

Перед разрезанием ПЖ на фрагменты рекомендуется ее фиксировать в формалине, что обеспечивает получение более тонких срезов. Для снижения времени фиксации и равномерной пенетрации формалина в железу, в препарат инъекционно вводится нейтральный 10% раствор формалина с использованием тонкой внутрикожной иглы. Обоснованием этой методики является то, что при обычном погружении железы в раствор формалина, проникновение его в толщу органа слишком медленное и неравномерное, кроме того, коагулированные формалином белки в ткани периферической зоны ПЖ затрудняют дальнейшую пенетрацию раствора .

После введения иглы глубоко в ткань ПЖ раствор формалина медленно вводится в ткань, в то время как игла медленно извлекается. Такие инъекции производятся систематически через каждые 0,5-см со всех сторон препарата. Суммарно в препарат вводится около 100 мл раствора , после чего ПЖ погружается в 300 - 400 мл раствора формалина и фиксируется в течение 24 часов.

После фиксации производится нарезка препарата на отдельные части (рис. 3). Сначала из макропрепарата удаляются семенные пузырьки. Семенные пузырьки исследуются после их секции через место вхождения в ПЖ (основание семенного пузырька) . Практически все случаи опухолевой инвазии семенных пузырьков первоначально вовлекают основание семенного пузырька. Опухоль врастает в семенные пузырьки либо прямо через семяизвергающий проток либо вторично вследствие распространения опухоли за пределы ПЖ в перипростатические соединительные ткани и затем в просвет семенного пузырька .

После удаления семенных пузырьков двумя поперечными разрезами на расстоянии 4 мм от дистального и проксимального краев ПЖ от препарата отрезаются апикальная и базальная части железы. Эти участки затем нарезаются на части в парасагиттальном направлении перпендикулярно окрашенной поверхности с интервалом 4 мм как показано на рис. 3.

Оставшийся после удаления апикальной и базальной частей ПЖ макропрепарат последовательно нарезается с 4 мм интервалами перпендикулярно длинной (апико-базальной) оси ПЖ. Эти срезы ПЖ рекомендуется обозначать последовательными заглавными буквами алфавита, всегда начиная с наиболее апикального участка и заканчивая базальным. Такие срезы через всю ПЖ после заливки в парафин для микроскопического исследования рекомендуется нарезать таким же образом, т.е. перпендикулярно длинной (апико-базальной) оси на всю толщу ПЖ. Альтернативой такому приготовлению микропрепаратов может быть разделение 4-мм слоев на квадранты, которые нумеруются арабскими цифрами. При таком методе вся предстательная железа доступна для гистологического исследования . Если для окраски поверхности ПЖ используется тушь, то для пометки правой стороны используется надрез скальпелем каждого среза по переднее-латеральной поверхности препарата справа. После такой нарезки препарата фрагменты можно дополнительно фиксировать в формалине в течение 24 ч.

Обоснованием необходимости полной заливки ПЖ в парафин является то, что идентификация локализации и распространения опухоли при макроскопическом исследовании порезанной ПЖ не всегда возможна, особенно при РПЖ, выявленном случайно или в ходе скрининга. Недавно опубликованное исследование Desai с соавт. демонстрирует, что по сравнению с обычной методикой приготовления микропрепарата, полная заливка и частая нарезка макропрепарата после РП увеличивает частоту выявления распространения опухоли за пределы ПЖ, и приводит к повышению безрецидивной выживаемости при каждой стадии РПЖ.

Получившиеся фрагменты ПЖ ступенчато дегидратируются в разведенных спиртах, осветляются в ксилоле, заливаются в парафин, нарезаются на слои толщиной 5 мкм, окрашиваются гематоксилин-эозином, после чего могут исследоваться гистологически (рис. 4). При этом должны использоваться формовочные кассеты и предметные стекла специальных размеров. Предметные и покровные стекла должны быть как минимум 76 мм в длину и 50 мм в ширину .

Выбор между получением срезов всего препарата или исследования его квадрантов зависит от предпочтений патоморфолога, на которое влияют удобство и простота исследования больших срезов и технические проблемы получения и хранения препаратов нестандартного размера. Единственным существенным отличием в методике получении препаратов при использовании этих двух подходов является то, что требуется более толстая нарезка целой ПЖ. Кроме того, выполнение ИГХ требует обычно большего количества реагента и может выполняться только вручную .

МЕТОДИКА ИССЛЕДОВАНИЯ МАКРОПРЕПАРАТА ПОСЛЕ РП В СЛУЧАЕ pT0

Если при исследовании микропрепаратов патоморфолог не находит РПЖ, рекомендуется следующее: если ПЖ не была залита в парафин полностью, то рекомендуется это выполнить; если ПЖ была полностью залита в парафин, для оценки локализации опухоли необходимо пересмотреть микропрепараты после биопсии. Необходимо перерезать участки препарата после РП в этой зоне после переворачивания блока.

Для обнаружения т.н. “минимального остаточного рака”, особенно у больных, получавших до операции неоадъювантную гормональную терапию можно выполнить иммуногистохимическое исследование с антителом против CAM 5,2 .

ЗАКЛЮЧЕНИЕ ПО ПРЕПАРАТУ ПРЕДСТАТЕЛЬНОЙ ЖЕЛЕЗЫ

Полное и четкое заключение патоморфолога по удаленному в ходе РП препарату ПЖ весьма важно для выработки оптимальной тактики лечения больного. Заключение должно содержать клинически значимую информацию, полученную на основании макро- и микроскопического исследований препарата после РП. Основное внимание должно уделяться оценке факторов прогноза, включенных Коллегией Американских Патологов (College of American Pathologists) в категории 1 и 2 (табл. 1) . Эти факторы с доказанной прогностической значимостью и используемые в лечении больного, включают гистологический тип опухоли, степень дифференцировки, объем рака, степень местной распространенности и стадию РПЖ а также состояние краев резекции. Также могут использоваться и другие изученные биологические и клинические факторы, прогностическая значимость которых еще не подтверждена в крупных исследованиях.

Гистологический тип РПЖ. Гистологическая классификация РПЖ представленная в табл. 2 . Более 95% от всего РПЖ имеют типичное строение ацинарной аденокарциномы. В последние годы были описаны несколько новых и необычных гистологических вариантов РПЖ. Эти варианты представляют собой спектр изменений, которые могут происходить в аденокарциноме и должны указываться в морфологическом заключении, если обнаруживаются в препарате. Кроме того, существует ряд опухолей ПЖ, например, переходно-клеточный, плоскоклеточный, базалоидный и аденокистозный раки, биологическое поведение и методы лечения которых существенно отличаются от типичного РПЖ, что делает точную диагностику типа опухоли крайне важной для определения тактики лечения больного.

Степень дифференцировки (степень злокачественности). Наиболее значимым предиктором прогрессирования РПЖ после РП является сумма Глисона, определенная в препарате после РП (табл. 3) . Система Глисона является методикой выбора при определении степени злокачественности опухоли, использовать термины “высокодифференцированный”, “умереннодифференцированный” и “низкодифференцированный” для определения степени злокачественности РПЖ не рекомендуется . Сумма Глисона состоит из двух слагаемых: первичного (наиболее распространенного) и вторичного (второй по распространенности) показателей Глисона (Gleason grade). Если в препарате не выявляется вторичный показатель Глисона, то для получения сумы Глисона первичный показатель Глисона удваивается. Первичный и вторичный показатели Глисона должны указываться в скобках после указания суммы Глисона (например: сумма Глисона 7 (3 + 4)). Для группировки суммы Глисона в категории с целью обобщения результатов лечения и т.д., рекомендуется следующая группировка (табл. 4): 2-5, 6, 7, 8-10, или 2-6, 7, 8-10.

Если в препарате после РП идентифицируется две или более отдельных опухоли, можно указывать суммы Глисона каждой опухоли либо должна быть указана сумма Глисона наиболее значительной опухоли. Например, если имеется большая опухоль в переходной зоне ПЖ с суммой Глисона 5 и отдельная меньшая опухоль в периферической зоне с суммой Глисона 7, то должны указываться обе суммы Глисона или по меньшей мере сумма Глисона последней опухоли, а не усредненное значение суммы Глисона.

Из-за большего количества опухоли в препарате после РП, доступной для исследования, (в отличие от биопсийного материала), часто возможна ситуация, когда в опухоли обнаруживается более двух показателей Глисона (Gleason grade), т.е. имеется третичный показатель Глисона. Поскольку оригинальная система Глисона учитывает только первичный и вторичный показатели Глисона, в подходе к оценке степени злокачественности при опухолях с третичным показателем Глисона имеются разногласия, несмотря на то, что наличие третичного показателя Глисона влияет на прогноз. Так, частота прогрессирования РПЖ с суммой Глисона 5-6 и третичным показателем 4 почти такая же, как и при опухолях с суммой Глисона 7. В свою очередь опухоли с суммой Глисона 7 и третичным показателем 5 ведут себя как опухоли с суммой Глисона 8. С другой стороны таких различий не наблюдается при РПЖ с суммой Глисона 8 и третичным показателем 5, по-видимому вследствие небольшого количества больных с такой патологией а также настолько неблагоприятного прогноза при РПЖ с суммой Глисона 8, что присутствие третичного показателя 5 существенно не может его ухудшить .

Другим дискутабельным вопросом при определении степени злокачественности является вопрос об определении суммы Глисона в опухолях, состоящих на 95% из одного типа по Глисону, в которых имеется только небольшое количество более низкодифференцированной опухоли. Например, опухоль ПЖ, содержащую > 95% опухолевой ткани с показателем Глисона 3 и < 5% с показателем 4, некоторые эксперты оценили бы как имеющую сумму Глисона 3 + 3 = 6, поскольку эти специалисты считают, что для учета показателя Глисона в сумме, участок опухоли с этим показателем должен занимать более 5% от всего объема опухоли. Другие морфологи при такой опухоли установили бы сумму Глисона 3 + 4 = 7, поскольку известно, что присутствие более низкодифференцированного компонента, даже если он занимает менее 5% от объема опухоли, имеет существенное негативное влияние на течение опухолевого процесса.

В дополнение к сумме Глисона могут использоваться другие системы определения степени злокачественности, например система ВОЗ или центра MD Anderson, однако для возможности сравнения клинических данных или результатов лечения необходимо, чтобы обязательно указывалась сумма Глисона . Если до операции больные получали гормональное лечение, то система Глисона а также системы ВОЗ и MD Anderson не могут применяться. В этих ситуациях патоморфологи должны указывать степень регрессии опухоли .

Степень местной распространенности. Эта категория включают распространение опухоли за пределы капсулы (рис. 2) и вовлечение семенных пузырьков. Проблемы в определении прорастания опухоли за пределы органа связаны с тем, что капсула ПЖ как анатомическая структура не всегда четко определяется. В некоторых участках по краю ПЖ может обнаруживаться слой фиброзной или фиброзно-мышечной ткани, хотя в других зонах по краю органа выявляются обычные железы ПЖ без четкого наличия капсулы. Из-за этого, термин “прорастание капсулы” (“capsular penetration”) был заменен на “экстрапростатическое распространение” (“extraprostatic extension”, EPE) . Экстрапростатическое распространение опухоли устанавливается в случае обнаружения контакта опухоли с жировой тканью. Также распространение РПЖ за пределы органа может быть установлено в случае вовлечения периневральных пространств сосудисто-нервного пучка, даже в отсутствие инвазии опухоли в перипростатическую жировую ткань.

Существуют трудности в оценке экстрапростатического распространения опухоли при наличии плотной десмопластической реакции перипростатической соединительной ткани в ответ на инвазию в нее РПЖ. Такая реакция часто наблюдается при проведении неоадъювантной гормонотерапии до операции. Из-за этого отличить распространение опухоли за пределы ПЖ от роста опухоли в пределах фиброзной ткани ПЖ может быть трудно. Для разрешения вопросов рекомендуется на малом увеличении микроскопа найти край ПЖ на соседнем участке, где нет опухоли, и проследить край железы до места предполагаемого прорастания капсулы. Распространение РПЖ за округлый контур ПЖ будет означать экстрапростатическое распространение.

В ряде участков, таких как шейка мочевого пузыря или передняя зона ПЖ, перипростатической жировой ткани или нет или ее мало. В этих зонах рекомендуется устанавливать наличие экстрапростатического распространения опухоли в случае распространения РПЖ за пределы границ нормальной железистой ПЖ. В области верхушки ПЖ, выявление опухоли среди поперечно-полосатых мышц не служит основанием к установлению экстрапростатического распространения РПЖ .

Степень распространения опухоли за пределы ПЖ может варьировать от наличия нескольких желез вне органа, до случаев с массивным распространением за капсулу. Величина экстрапростатического распространения имеет прогностическое значение. Существуют различные способы количественного определения экстрапростатического распространения опухоли. Если оно равняется или менее чем два поля зрения при большом (40×) увеличении микроскопа, то экстрапростатическое распространение считается “фокальным“ . Распространение за капсулу на протяжении более двух полей зрения при большом (40×) увеличении микроскопа считают “распространенным”.

Стадия РПЖ. В настоящее время для определения стадии РПЖ рекомендуется использовать классификацию TNM Международного Противоракового Союза (UICC) и Американского Объединенного Комитета по Раку (AJCC) в редакции 2002 г. Клиническая классификация (cTNM) используется при первичном обследовании больного до проведения лечения или если использование патологической классификации невозможно. Патологическая классификация TNM (pTNM) базируется на результатах макро- и микроскопического исследования. При ее использовании ставится префикс “p” Таким образом, для использования категории pT требуется удаление первичной опухоли или биопсия, позволяющая установить наивысшую категорию pT. Для использования символа pN необходимо удаление регионарных лимфоузлов, а pM подразумевает верификацию отдаленных метастазов.

Если перед стадированием использовалась предоперационная (неоадъювантная) терапия вне зависимости от типа (лучевая, химио-, гормонотерапия в отдельности и в комбинации), при оценке распространенности опухоли по системе TNM используется префикс “y”.

Позитивный хирургический край. У больных после РП с наличием позитивного хирургического края в препарате отмечается значительно более высокий риск прогрессирования рака по сравнению с пациентами с негативными краями . Описано две основные причины позитивного края (рис. 5):

— Неятрогенная причина: позитивный край отмечается из-за невозможности в ходе операции широкого иссечения экстрапростатического компонента опухоли ПЖ.

— Надрез капсулы (ятрогенная причина): причиной позитивного края является рассечение опухоли, находящейся в пределах предстательной железы (т.е. надреза капсулы). Такие случаи обозначаются как патологическая стадия T2X. Это значит, что хотя опухоль обнаруживается только в пределах органа, установить наличие распространения РПЖ за капсулу в зоне надреза капсулы невозможно, поскольку край РЖ остался в организме больного.

Хирургический край обозначается как “негативный”, если по окрашенному краю препарата опухоль не обнаруживается, и “позитивный”, если опухоль контактирует с окрашенным краем ПЖ. Наличие позитивного хирургического края не должно интерпретироваться как экстрапростатическое распространение опухоли. Необходимо помнить также о возможности ложно-положительных краев резекции из-за проникновения туши препарат по щелям или надрезам на поверхности ПЖ. В заключении необходимо указать локализацию позитивного края, а также его распространенность (т.е. число положительных блоков, линейный размер края в миллиметрах). Из-за частого обнаружения положительного края в области верхушки ПЖ, эту часть необходимо исследовать с особенным вниманием .

Основные расхождения между патоморфологами в определении позитивных краев могут происходить в двух ситуациях. Первая ситуация возникает, когда опухоль обнаруживается очень близко к краю, но полностью не касается окрашенного края ПЖ. Во втором случае ошибки могут возникать, если окраска края очень бледная.

Есть разногласия в определении категории T в ситуациях, когда в опухоль вовлекаются основание ПЖ или шейка мочевого пузыря при наличии положительных краев в этой зоне. Эта проблема возникает из-за того, что четкой границы между стромой основания ПЖ и мускулатурой шейки мочевого пузыря нет, часто железы вдаются и смешиваются с гладкими мышцами мочевого пузыря, поэтому очень сложно определить место перехода основания ПЖ в шейку мочевого пузыря . Ряд специалистов определяют микроскопическое вовлечение мышц шейки мочевого пузыря в препарате после РП как pT4 . Другие патоморфологи считают, что микроскопическое поражение гладких мышц шейки не должно рассматриваться как pT4, поскольку последнее должно относиться только к макроскопическому поражению шейки мочевого пузыря .

Для классификации остаточной опухоли в организме больного используется система R (табл. 5). Эта классификация может использоваться как хирургом для обозначения степени радикальности операции так и патоморфологом на основании исследования краев резекции. У больных с наличием определяемой опухоли по краю резекции при макро- или микроскопическом исследованиях могут использоваться символы R1 или R2.

Заключение патоморфолога должно отражать факт наличия нормальной ткани ПЖ по краю резекции органа. Это может помочь объяснить причину наличия определяемого уровня ПСА после РП. В таком случае определяемый уровень ПСА после операции не связан с рецидивом РПЖ или наличием остаточной опухоли, а вызван неполной резекции ткани ПЖ.

Объем РПЖ. Одним из наиболее противоречивых вопросов является измерение объема опухоли в препарате после РП. Это связано с дискутабельностью независимой прогностической значимости этого показателя. Тем не менее, имеется единственная ситуация, когда оценка объема опухоли важна для выяснения прогноза для больного. Поскольку с применением интенсивного скрининга возможно выявление т.н. “незначимых” РПЖ, что определяется объемом опухоли менее 0,5 см3, считается что прогноз при таких РПЖ весьма благоприятен, независимо от метода лечения. Таким образом, если патоморфолог указывает, что объем опухоли в препарате после РП менее 0,5 см3, то вероятность излечения в таком случае практически равна 100%.

В настоящее время не существует стандартного метода оценки объема опухоли. Наиболее точно объем определяется с использованием либо при помощи планиметрии либо с использованием наложения сетки на микропрепарат. Однако эти методы требуют затраты большого количества времени и сил, что делает их использование в данном случае неоправданным. В настоящее время рекомендуется, что необходимо по крайней мере оценить пропорцию (процент) поражения опухолью ткани ПЖ .

Сосудистая инвазия. По системе стадирования AJCC/UICC сосудистая инвазия (лимфатическая или венозная) не влияет на определение категории T. Таким образом, при обнаружении сосудистой инвазии, это должно помечаться отдельно. Поскольку наличие сосудистой инвазии встречается, как правило, при распространенных опухолях, независимое прогностическое значение этого показателя пока не точно не подтверждено .

Периневральная инвазия. Периневральная инвазия является одним из главных механизмов распространения опухоли за пределы ПЖ. Периневральная инвазия очень часто встречается в препаратах после РП, поэтому многие специалисты не считают это прогностическим параметром и не указывают это в заключении .

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

В последние годы приложено много усилий для улучшения и стандартизации патоморфологической оценки препарата после РП, что расширило возможности стандартной световой микроскопии в определении факторов прогноза у больных РПЖ. Сегодня на основании этой стандартной техники можно с большой долей вероятности предсказать течение опухолевого процесса у конкретного больного. Задачей белорусских патоморфологов на современном этапе является овладение многолетним мировым опытом, конечной целью которого служит улучшение результатов лечения больных РПЖ.

ЛИТЕРАТУРА

1. Злокачественные новообразования в Беларуси 1996-2005 / С.М. Поляков, Л.Ф. Левин, Н.Г. Шебеко; под ред. А.А. Граковича, И.В. Залуцкого.- Мн.: БелЦМТ, 2006.- 194 с.
2. Stamey T.A., Yemoto C.M., McNeal J.E., Sigal B.M., Johnstone I.M. Prostate cancer is highly predictable: a prognostic equation based on all morphological variables in radical prostatectomy specimens // J. Urol.- 2000.- Vol. 163.- P. 1155-1160.
3. Montironi R., van der Kwast T, Boccon-Gibod L., Bono A.V., Boccon-Gibod L. Handling and Pathology Reporting of Radical Prostatectomy Specimens // Eur. Urol.- 2003.- Vol. 44.- P. 626-636.
4. McNeal J.E. Origin and development of carcinoma in the prostate // Cancer.- 1969.- Vol. 23.- P. 24-34.
5. Bostwick D.G., Foster C.S., Algaba F., Hutter R.V.P., Montironi R., Mostofi F.K., et al. Prostate Tissue Factors. In: Murphy G, Denis L, Khoury S, Partin A, Denis L, editors. Prostate Cancer. Second International Consultation on Prostate Cancer, Co-Sponsored by WHO and UICC. London: Plymbridge Distributors Ltd.; 2000
6. Bostwick D.G., Grignon D.J., Hammond E.H., Amin M.B., Cohen M., Crawford D., et al. Prognostic factors in prostate cancer. College of American Pathologists consensus statement 1999 // Arch. Pathol. Lab. Med.- 2000.- Vol. 124.- P. 995-1000.
7. Littrup P.J., William C.R., Egglin T.K., Kane R.A. Determination of prostate volume with transrectal US for cancer screening. II. Accuracy of in vitro and in vivo techniques // Radiology.- 1991.- Vol. 179.- P. 49-53.
8. Mazzucchelli R., Santinelli A., Lopez-Beltran A., Scarpelli M., Montironi R. Evaluation of prognostic factors in radical prostatectomy specimens with cancer // Urol. Int.- 2002.- Vol. 68.- P. 209-215.
9. Hoedemaeker R.F., Ruijter E.T.G., Ruizeveld-de Winter J.A., van der Kaa C.A., The BIOMED II MPC study group, van der Kwast T.H. Processing radical prostatectomy specimens. A comprehensive and standardized protocol // J. Urol. Pathol.- 1998.- Vol. 9.- P. 211-222.
10. Ohori M., Scardino P.T., Lapin S.L., Seale-Hawkins C., Link J., Wheeler T.M. The mechanisms and prognostic significance of seminal vesicle involvement by prostate cancer // Am. J. Surg. Pathol.- 1993.- Vol. 17.- P. 1252-1261.
11. Stamey T.A., McNeal J.E., Freiha F.S., Redwine E. Morphometric and clinical studies on 68 consecutive radical prostatectomies // J. Urol.- 1988.- Vol. 139.- P. 1235-1241.
12. Desai A., Wu H., Dun L., Sesterhenn I.A., Mostofi F.K., McLeod D., et al. Complete embedding and close step-sectioning of radical prostatectomy specimens both increase detection of extra-prostatic extension, and correlate with increased disease-free survival by stage of prostate cancer patients // Prostate Cancer Prostatic Diseases.- 2002.- Vol. 5.- P. 212-218.
13. Bostwick D.G., Montironi R. Evaluating radical prostatectomy specimens: therapeutic and prognostic importance // Virchows Arch.- 1997.- Vol. 430.- P. 1-16.
14. Montironi R., Schulman C.C. Pathological changes in prostate lesions after androgen manipulation // J. Clin. Pathol.- 1998.- Vol. 51.- P. 5-12.
15. Srigley J.R., Amin M.B., Humphrey P.A. Prostate gland: surgical pathology cancer case summary, background documentation and explanatory notes. College of American Pathologists approved. ftp://ftp.cap.org/cancerprotocols/prostate05p.doc.
16. Gleason D.R., Mellinger G.T., The Veterans Administration Cooperative Urological Research Group. Prediction of prognosis for prostate adenocarcinoma by combined histological grading and clinical staging // J. Urol.- 1974.- Vol. 111.- P. 58-64.
17. Gleason D.F. Histologic grading of prostate cancer: a perspective // Hum. Pathol.- 1992.- Vol. 23.- P. 273-279.
18. Bostwick D.G. Gleason grading of prostatic needle biopsies: Correlation with grade in 316 matched prostatectomies // Am. J. Surg. Pathol.- 1994.- Vol. 18.- P. 796-803.
19. Partin A.W., Kattan M.W., Subong E.N.P., et al. Combination of prostatespecific antigen, clinical stage, and Gleason score to predict pathological stage of localized prostate cancer: a multi-institutional update // JAMA.- 1997.- Vol. 277.- P. 1445-1451.
20. Vis A.N., Hoedemaeker R.F., van der Kwast T.H., Schroder F.H. Defining the window of opportunity in screening for prostate cancer: validation of a predictive tumor classification model // Prostate.- 2001.- Vol. 46.- P. 154-162.
21. Montironi R., Bartels P.H., Thompson D., et al. Androgen-deprived prostate adenocarcinoma: evaluation of treatment-related changes versus no distinctive treatment effect with a Bayesian belief network // Eur. Urol.- 1996.- Vol. 30.- P. 307-315.
22. Grignon D.J., Sakr W.A. Pathologic staging of prostate carcinoma. What are the issues // Cancer.- 1996.- Vol. 78.- P. 337-340.
23. Sobin L.H., Wittekind C., editors. TNM Classification of Malignant Tumours: International Union Against Cancer. 6th ed. New York: Wiley-Liss; 2002.
24. Sakr W.A., Wheeler T.M., Blute M., et al. Staging and reporting of prostate cancer; sampling of the radical prostatectomy specimen // Cancer.- 1996.- Vol. 78.- P. 366-369.
25. Epstein J.I. The evaluation of radical prostatectomy specimens: therapeutic and prognostic implications // Pathol. Annu.- 1991.- Vol. 26.- P. 159-210.
26. Hoedemaeker R.F., Vis A.N., van der Kwast T.H. Staging prostate cancer // Microsc. Res. Technique.- 2000.- Vol. 51.- P. 423-429.
27. True L.D. Surgical pathology examination of the prostate gland. Practice survey by American Society of Clinical Pathologists // Am. J. Clin. Pathol.- 1994.- Vol. 102.- P. 572-579.

Табл. 1. Распределение факторов прогноза в зависимости от их значимости (в соответствии с консенсусом Коллегии Американских Патологов 1999 г. ).

Категория 1. Факторы с доказанной прогностической значимостью, учитываемые при лечении больных:

Уровень ПСА до и после операции

Степень гистологической злокачественности (по Gleason)

Стадия по системе TNM

Состояние хирургических краев резекции

Категория 2. Факторы, изученные биологически и клинически но их важность не подтверждена в хорошо спланированных исследованиях:

Объем опухоли в препарате игольной биопсии ПЖ (рекомендован)

Объем опухоли в препарате после РП (рекомендован)

Гистологический тип

Плоидность ДНК

Категория 3. Остальные факторы, изученные недостаточно для демонстрации их прогностического значения:

Периневральная инвазия

Микрососудистая плотность (ангиогенез)

Округлость ядер, форма хроматина, др. кариометрические показатели

Маркеры пролиферации

Нейроэндокринная дифференцировка

Производные ПСА

Остальные факторы (онкогены, генны-опухолевые супрессоры, гены апоптоза и др.)

Табл. 2. Гистологическая классификация опухолей ПЖ

1. Аденокарцинома (типичная, не обозначенная иначе)

2. Отдельные варианты аденокарциномы и другие раки:

Аденокарцинома простатических протоков

Муцинозная (коллоидная) аденокарцинома

Перстневидно-клеточный рак

Аденосквамозный рак

Плоскоклеточный рак

Базалоидный и аденокистозный рак

Переходно-клеточный рак

Мелкоклеточный рак

Саркоматоидный рак

Лимфоэпителиальный рак

Недифференцированный рак, не указанный иначе

Табл. 3. Степени злокачественности по Глиссону (Gleason grade) .

Табл. 4. Группировка сумм Глисона по прогностическим категориям .

Табл. 5. Классификация резидуальной (остаточной) опухоли

Рис. 1. Динамика частоты выполнения РП в ГУ “НИИ ОМР им. Н.Н. Александрова

Рис. 3. Методика обработки и нарезки препарата после РП

I. Абсолютный критерий – влияние опухоли на жизнедеятельность организма в целом (этот признак нашёл отражение в определении доброкачественных и злокачественных опухолей).

II. Относительные критерии:

1. Характер роста опухоли (доброкачественные опухоли растут, как правило, экспансивно; злокачественные, как правило,– инвазивно). Некоторые доброкачественные опухоли растут инвазивно (например, фиброматозы), а ряд злокачественных опухолей отличается экспансивным ростом (например, некоторые зрелые интракраниальные опухоли). Если медленный инвазивный рост зрелой доброкачественной опухоли вызывает разрушение соседних нормальных тканей, то такая опухоль называется доброкачественной опухолью с местно-деструирующим ростом (например, амелобластома).

2. Метастазирование (доброкачественные опухоли, как правило, не метастазируют; злокачественные, как правило,– метастазируют). Некоторые доброкачественные опухоли могут метастазировать (лейомиома матки иногда метастазирует в лёгкие, пигментные невусы – в регионарные лимфоузлы), в то время как некоторые злокачественные опухоли не метастазируют (такие опухоли называют злокачественными опухолями с местно-деструирующим ростом , например, базальноклеточная карцинома кожи).

3. Степень зрелости опухоли (доброкачественные опухоли, как правило, зрелые; злокачественные, как правило,– незрелые). Однако некоторые доброкачественные опухоли являются незрелыми, например, ювенильный невус (ранее называвшийся ювенильной меланомой) образован незрелыми пигментными клетками с признаками выраженного клеточного атипизма. Ряд злокачественных опухолей, напротив, отличается зрелой структурой (так, все зрелые опухоли в полости черепа, достигая определённой величины, становятся злокачественными).

ЭТИОЛОГИЯ ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫХ ОПУХОЛЕЙ

Общей причиной злокачественного роста является недостаточность системы антибластомной резистентности (системы противоопухолевой защиты), основными элементами которой являются ферменты репарации ДНК, антионкогены (например, р53) и ЕК-клетки (естественные киллерные клетки). К недостаточности системы антибластомной резистентности приводят интенсивное канцерогенное воздействие, иммунодефицитные состояния, недостаточность ферментов репарации ДНК и функции антионкогенов, а также рубцовое уплотнение ткани («рак в рубце»).

Интенсивное канцерогенное воздействие.Различают травматический, термический, радиационный, химический и вирусный варианты канцерогенеза.

1. травматический канцерогенез – развитие злокачественной опухоли в месте травмы (например, хроническая травма красной каймы губ может привести к развитию рака).

2. термический канцерогенез – развитие злокачественной опухоли в местах длительного дозированного воздействия высокой температуры (в местах ожогов, например, рак слизистой оболочки полости рта и пищевода у любителей горячей пищи).

3. радиационный канцерогенез – развитие незрелой злокачественной опухоли при воздействии ионизирующих или неионизирующих излучений в канцерогенной дозе. Основным природным канцерогеном для лиц европеоидной и монголоидной рас является солнечный ультрафиолет, поэтому привычка загорать на солнце способствует развитию злокачественных новообразований кожи.

4. химический канцерогенез – развитие незрелых злокачественных опухолей под влиянием химических канцерогенов (канцерогенных веществ). Из экзогенных химических канцерогенов основную роль играют канцерогены табачного дыма, являющиеся основной причиной развития рака лёгкого и рака гортани. Среди эндогенных химических канцерогенов важное значение имеют эстрогенные гормоны (высокий уровень которых приводит к развитию рака молочных желёз, яичников, эндометрия) и канцерогенные метаболиты холестерина, образующиеся в толстой кишке под влиянием микроорганизмов и способствующие развитию рака толстой кишки.

5. вирусный канцерогенез – индукция злокачественных опухолей вирусами (онкогенные вирусы). Онкогенными называют только те вирусы, которые непосредственно вызывают малигнизацию клетки, привнося в её геном онкогены (вирусные онкогены). Некоторые вирусы способствуют развитию злокачественных опухолей косвенно, обусловливая фоновый патологический процесс (например, вирусы гепатитов В, С, D, не являясь онкогенными, способствуют развитию рака печени, вызывая цирроз). Наиболее важными окогенными вирусами человека являются симплекс-вирус (вирус простого герпеса) II типа из семейства Herpesviridae (вызывает рак шейки матки, рак полового члена и, возможно, ряд других опухолей); вирус герпеса VIII типа (приводит к развитию саркомы Капоши); вирус папилломы человека из семейства Papovaviridae (вызывает рак шейки матки и рак кожи); вирус Эпштейна–Барр из семейства Herpesviridae (вызывает злокачественные опухоли в основном в странах с жарким климатом – лимфому/лейкоз Беркитта , наиболее распространённые в Африке, рак носоглотки в Юго-Восточной Азии и, возможно, другие опухоли).

Онкогенные РНК-вирусы называются онкорнавирусами . Для человека онкогенны два вируса из семейства Retroviridae – HTLV-I и HTLV-II. Аббревиатура HTLV означает человеческий (H) Т-лимфотропный (TL) вирус (V). HTLV-I вызывает Т-клеточный лейкоз и Т-клеточную лимфому взрослых (adult T-cell leukaemia/lymphoma); HTLV-II – волосовидноклеточный лейкоз (hairy cell leukaemia).

«Рак в рубце». У человека самыми частыми формами «рака в рубце» являются рак, развивающийся в трофических язвах кожи, периферический рак лёгкого, рак из хронической язвы желудка и ДПК, первичный рак печени на фоне цирроза.

ПАТОГЕНЕЗ, МОРФОГЕНЕЗ И ПУТИ

ЭВОЛЮЦИИ ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫХ ОПУХОЛЕЙ

Выделяют четыре основные стадии развития незрелых злокачественных опухолей: стадии малигнизации, предынвазивной опухоли, инвазии и метастазирования.

1. Стадия малигнизации – трансформация нормальной клетки в злокачественную (на первом этапе – этапе инициации – происходит соматическая мутация, в результате которой в геноме малигнизирующихся клеток появляются онкогены; на втором – этапе промоции – начинается пролиферация инициированных клеток). Онкогенами (onc) называют любые гены, непосредственно вызывающие трансформацию нормальной клетки в злокачественную или способствующие этому превращению. Онкогены в зависимости от их происхождения делят на две группы: клеточные онкогены (c-onc) и вирусные онкогены (v-onc). Клеточные онкогены формируются из нормальных генов клетки, получивших название протоонкогенов. Типичным примером клеточного онкогена является ген белка р53 – ген нормального («дикого») р53 играет роль одного из активных антионкогенов; его мутация приводит к образованию онкогена (ген «мутантного» р53). Продукты экспрессии онкогенов называются онкопротеинами (онкобелками).

2. Стадия предынвазивной опухоли – состояние незрелой злокачественной опухоли до начала инвазии (в случае рака для этой стадии использовался термин carcinoma in situ).

3. Стадия инвазии – инвазивный рост злокачественной опухоли.

4. Стадия метастазирования .

Морфогенез злокачественных опухолей. 1. Развитие опухоли de novo («скачкообразная» эволюция), – без предшествующих видимых преопухолевых изменений. 2. Стадийный канцерогенез – развитие опухоли на месте предопухолевых изменений (в случае рака для обозначения предопухолевых изменений используется термин предрак ).

Выделяют две формы предрака: 1. облигатный предрак – предрак, рано или позно обязательно трансформирующийся в рак (например, изменения кожи при пигментной ксеродерме), 2. факультативный предрак – предрак, необязательно трансформирующийся в рак (например, лейкоплакия).

Пути эволюции злокачественных опухолей. 1. Прогрессия опухоли – усиление с течением времени её злокачественного потенциала. 2. Регресс опухоли (редкое явление) – спонтанное (без лечения) исчезновение опухоли.
эпителиальные опухоли

Среди эпителиальных опухолей различают зрелые (как правило, доброкачественные) и незрелые (злокачественные). К зрелым эпителиальным опухолям относятся прежде всего аденома и папиллома , незрелые эпителиальные опухоли обозначают общим термином карцинома (рак ). Русский термин «рак» не является удачным, т.к. он используется для обозначения как всех злокачественных опухолей (в международной номенклатуре для этой цели используется термин cancer ), так и злокачественных эпителиальных новообразований (карцином).

Аденома – зрелая опухоль, развивающаяся из железистого эпителия или из однослойного цилиндрического эпителия слизистых оболочек (полость носа, трахея, бронхи, желудок, кишечник, эндометрий). Различают три особых клинико-морфологических варианта аденом: аденоматозный полип, цистаденома (кистаденома) и фиброаденома. Аденоматозным полипом называют аденому, развивающуюся из однослойного цилиндрического эпителия слизистых оболочек. Аденоматозные полипы следует отличать от гиперпластических полипов , не являющихся опухолями, но способных трансформироваться в аденоматозные полипы. Цистаденома – аденома с наличием кист (полостей). При этом киста может предшествовать развитию аденомы (первичная киста ) или возникать в ткани уже сформированной опухоли (вторичная киста ). Кисты заполнены жидкостью, слизью, свернувшейся кровью, кашицеобразными или плотными массами. Цистаденомы наиболее часто встречаются в яичниках . Аденому с выраженной стромой называют фиброаденомой . Характерной локализацией фиброаденом являются молочные железы .

Папиллома (papilloma) – зрелая опухоль, развивающаяся из покровных тканей, выстланных многослойным плоским (сквамозным) эпителием или уротелием (переходным эпителием), а также в выводных протоках желёз. Плоскоклеточные папилломы образуются на коже и слизистых оболочках, покрытых многослойным плоским эпителием (полость рта, глотка, пищевод, голосовые складки гортани, влагалище, вагинальная порция шейки матки). Переходноклеточные папилломы локализуются в мочевыводях путях, прежде всего в мочевом пузыре.

Карцинома (рак, carcinoma) – незрелая злокачественная эпителиальная опухоль. Различают две основные морфологические формы рака: интраэпителиальный (неинвазивный) и инвазивный (инфильтрирующий) рак. Интраэпителиальный рак , называемый также карциномой in situ («на месте») , характеризуется отсутствием инвазивного роста; все злокачественные клетки при этом сконцентрированы в толще эпителиального пласта. В настоящее время термин «карцинома in situ» в практической онкопатологии используется редко, т.к. это состояние трудно или невозможно отличить от выраженных предраковых (диспластических) изменений эпителия. Поэтому дисплазию эпителия и карциному in situ объединяют под общим термином интраэпителиальная неоплазия с указанием степени её выраженности (I – лёгкая, II – умеренная, III – тяжёлая).

С точки зрения гистогенеза выделяют многочисленные варианты карциномы, наиболее часто из которых встречаются базальноклеточный, плоскоклеточный (эпидермоидный), переходноклеточный (уротелиальный) рак, аденокарцинома и недифференцированный (анапластический) рак.

1. Базальноклеточный рак – карцинома, клетки которой напоминают базальные клетки многослойных плоских эпителиев. Наиболее часто базальноклеточный рак возникает на открытых участках кожного покрова и относится к злокачественным опухолям с местнодеструирующим ростом.

2. Плоскоклеточный рак – рак, клетки которого дифференцируются в направлении многослойных плоских эпителиев. Опухоль чаще локализуется в лёгком, гортани, пищеводе, в тканях полости рта, кожи, в шейке матки. Плоскоклеточный рак лёгкого (squamous cell carcinoma of the lung) обычно развивается из очагов плоскоэпителиальной метаплазии, формирование которых типично для хронического бронхита курильщиков. Выделяют два основных варианта плоскоклеточной карциномы: высоко- и низкодифференцированный плоскоклеточный рак. Наиболее характерным гистологическим признаком высокодифференцированной плоскоклеточной карциномы является образование в пластах опухолевых клеток очагов ороговения («раковый жемчуг»).

3. Переходноклеточный рак – карцинома, клетки которой дифференцируются в направлении переходного эпителия (уротелия). В настоящее время эту опухоль принято называть уротелиальной карциномой . В подавляющем большинстве случаев переходноклеточный рак развивается в слизистой оболочке мочевыводящих путей, прежде всего мочевого пузыря.

4. Аденокарцинома – форма рака с признаками железистой дифференцировки образующих его клеток (буквально термин «аденокарцинома» переводится как «железистый рак»). Опухоль чаще развивается в желудке, кишечнике, эндометрии, различных эндо- и экзокринных железах. Типичными для аденокарциномы являются железистоподобные, трубчатые (тубулярная карцинома ) и сосочковые (папиллярная карцинома ) структуры. Различают высоко-, умеренно- и низкодифференцированные аденокарциномы. К особым вариантам аденокарциномы относятся слизистая аденокарцинома (mucous adenocarcinoma) и перстневидноклеточный рак . Слизистая аденокарцинома (слизистая карцинома) характеризуется образованием в опухолевой ткани большого количества внеклеточной слизи. Перстневидноклеточная карцинома образована округлыми клетками, цитоплазма которых содержит слизь, деформирующую и оттесняющую ядро на периферию, что придаёт клетке сходство с перстнем.

5. Недифференцированный рак отличается отсутствием признаков тканеспецифической дифференцировки при обычном гистологическом исследовании опухоли. Применение специальных методов (иммуногистохимического и электронномикроскопического) позволяет обнаружить эти признаки. Недифференцированный рак может развиться практически в любом органе и относится к высокозлокачественным новообразованиям. Опухолевые клетки при этом могут располагаться в виде трабекул (трабекулярная карцинома) или пластов (сóлидная карцинома). Величина клеток недифференцированного рака значительно варьирует (крупноклеточная карцинома, гигантоклеточная карцинома). Своеобразным вариантом недифференцированного рака является мелкоклеточная карцинома , особенно характерная для лёгкого.

Из органоспецифических форм рака наиболее часто встречаются почечноклеточная и печёночноклеточная карциномы.

В зависимости от выраженности стромы различают два типа рака: медуллярный и фиброзный (скирр ). Медуллярным (medullary carcinoma) называют рак со скудной стромой, фиброзным (fibrous carcinoma) – рак с выраженной стромой. Ткань медуллярной карциномы, как правило, серо-розовая, мягкая или эластичная, напоминает вещество мозга (лат. medulla – мозг). Фиброзный рак отличается плотностью опухолевой ткани за счёт обилия коллагеновых волокон в строме. Медуллярный рак чаще встречается в щитовидной и молочных железах; фиброзный – в молочной железе и в желудке. Если термин «медуллярная карцинома» применяется для обозначения самостоятельных онконозологических форм, то термин «фиброзный рак» в современной онкопатологии с этой целью не используется.
ОПУХОЛИ МЯГКИХ ТКАНЕЙ И КОСТЕЙ

(МЕЗЕНХИМАЛЬНЫЕ ОПУХОЛИ)

К опухолям мягких тканей относятся опухоли волокнистой (фиброзной), жировой, мышечных тканей, сосудов, серозных и синовиальных оболочек, а также структур периферической нервной системы. Опухоли периферической нервной системы будут рассмотрены в следующей теме. Опухоли мягких тканей (за исключением нейрогенных новообразований) и специфические опухоли костей в онкоморфологии часто объединяются понятием мезенхимальные опухоли . Множественные мезенхимальные опухоли могут быть проявлением наследственных опухолевых синдромов – туберозного склероза (болезни Прингла–Бурневилля), синдрома Гарднера и других.

I. ОПУХОЛИ ФИБРОЗНОЙ ТКАНИ

К опухолям фиброзной (волокнистой соединительной) ткани относятся разнообразные поражения, многие из которых, вероятно, являются не истинными новообразованиями, а реактивными опухолеподобными разрастаниями ткани. Опухоли и опухолеподобные поражения подразделяются на зрелые и незрелые. Зрелые фиброзные поражения, в основном, характеризуются доброкачественным течением, незрелые являются злокачественными новообразованиями.

К зрелым опухолям фиброзной ткани относятся фибромы и фиброматозы , незрелые фиброзные опухоли называются фибросаркомами . Фиброма обычно растёт экспансивно и имеет чёткие границы, фиброматоз характеризуется отсутствием чётких границ очага поражения за счёт инвазивного (инфильтрирующего) роста. Выделяют поверхностные и глубокие фиброматозы. К поверхностным фиброматозам относятся фиброматоз ладони (контрактура Дюпюитрена ), подошвы (болезнь Леддерхозе ), шеи (обычно проявляющийся в виде врождённой кривошеи ), полового члена (болезнь Пейронье ), дёсен, реже других локализаций. Глубокие фиброматозы отличаются более агрессивным, а в некоторых случаях злокачественным течением. К глубоким фиброматозам относятся десмоидные опухоли (десмоиды) и врождённый фиброматоз (фиброматоз детей раннего возраста).

Фибромы и родственные поражения. Фиброма – опухоль, образованная зрелой волокнистой соединительной тканью. Различают более десяти морфологических вариантов фибром (эластофиброма, миофиброма, плотная фиброма, мягкая фиброма, обызвествлённая апоневротическая фиброма и др.), но, как правило, их клиническое течение существенно не различается. Исключением является ангиофиброма носоглотки , встречающаяся обычно у мальчиков на втором десятилетии жизни. Эта опухоль отличается локальной агрессивностью (местно-деструирующим ростом), часто рецидивирует после удаления. Помимо мягких тканей, фиброма может формироваться в костях (десмопластическая фиброма кости, одонтогенная фиброма).

Помимо фибром к доброкачественным фиброзным пролиферативным поражениям относятся гипертрофический рубец, келоид, нодулярный фасциит, пролиферативный фасциит, пролиферативный миозит и воспалительная миофибробластическая опухоль. Чрезмерно увеличенный рубец носит название гипертрофического рубца . Рубец хрящевидной плотности вследствие гиалиноза образующей его волокнистой ткани называется келоидом . Нодулярный фасциит представляет собой быстро увеличивающийся в размерах узелок (примерно на 1 см в неделю), расположенный в подкожной клетчатке, скелетных мышцах или связанный с их фасциями; очаг поражения при этом редко превышает 3 см в диаметре и обычно имеет чёткие границы. После удаления рецидивирует редко. Пролиферативным фасциитом называется аналогичное поражение, в ткани которого выявляются крупные фибробласты, напоминающие нейроны. Такой же процесс в скелетных мышцах носит название пролиферативный миозит . Воспалительная миофибробластическая опухоль – выраженная пролиферация фибробластов и миофибробластов с наличием воспалительной инфильтрации очага поражения. Процесс локализуется обычно в мягких тканях и внутренних органах у детей и лиц молодого возраста. Опухоль, как правило, доброкачественная, но может рецидивировать после удаления, изредка трансформируется в саркому.

Глубокие фиброматозы. Десмоидные опухоли (десмоиды ) – глубокие фиброматозы, характеризующиеся выраженной пролиферацией активных фибробластов. Различают абдоминальный (в толще передней брюшной стенки), интра-абдоминальный (в органах брюшной полости, прежде всего в брыжейке тонкой кишки) и экстра-абдоминальный (при локализации процесса за пределами брюшной стенки и органов брюшной полости) варианты десмоидных опухолей. Множественные поражения внутренних органов при фиброматозе детей раннего возраста часто завершаются смертью ребёнка.

Фибросаркома – одна из наиболее редко встречающихся злокачественных опухолей человека. Выделяют два клинико-морфологических варианта фибросаркомы: фибросаркома детей раннего возраста (врождённая и до 5 лет жизни) и фибросаркома взрослых. Фибросаркома детей раннего возраста протекает относительно благоприятно, показатель 5-летней выживаемости при ней достигает 85%.

II. ФИБРОГИСТИОЦИТАРНЫЕ ОПУХОЛИ

Фиброгистиоцитарными опухолями называются опухоли фиброзной ткани с большим количеством макрофагов (гистиоцитов). Выделяют три группы фиброгистиоцитарных новообразований – доброкачественные, пограничные и злокачественные. К пограничным опухолям относятся часто рецидивирующие поражения с местно-деструирующим ростом, но редко метастазирующие, т.е. не обладающие всеми признаками злокачественных новообразований. Злокачественные фиброгистиоцитарные новообразования обозначаются общим термином злокачественная фиброзная гистиоцитома .

К доброкачественным фиброгистиоцитарным опухолям относятся доброкачественная фиброзная гистиоцитома, ксантома, ювенильная ксантогранулёма и ретикулогистиоцитома. Доброкачественная фиброзная гистиоцитома представляет собой небольшой узел без чётких границ. Доброкачественная фиброзная гистиоцитома кожи называется дерматофибромой . После удаления эти поражения рецидивируют редко. Глубоко расположенные опухоли и новообразования с высокой клеточностью рецидивируют несколько чаще. Ксантома представляет собой узелок или узел, реже пятно, жёлтого цвета (от лат. xanthos – жёлтый). Ксантомы нередко сочетаются с повышенным уровнем липидов в плазме крови (гиперлипопротеинемией). Иногда гиперлипидемия сопровождается появлением множественных небольших ксантом на коже (ксантомы как элементы сыпи); такие ксантомы называются эруптивными . Ксантомы образуются в коже и в ткани различных органов. Ксантомы на веках носят название ксантелазмы .

Опухоль типа ксантомы, но с наличием пенистых клеток различного размера и формы, называется ксантогранулёмой . Ксантогранулёма редко встречается у взрослых, в основном её обнаруживают в детском возрасте (ювенильная ксантогранулёма ), даже у новорождённых. Особым клинико-морфологическим вариантом ксантогранулёмы является ретроперитонеальная (забрюшинная) ксантогранулёма Оберлинга. Ксантогранулёма Оберлинга чаще встречается у взрослых, она представляет собой своеобразную форму ретроперитонеального фиброза. Ретикулогистиоцитома – доброкачественная фиброгистиоцитарная опухоль, которая нередко сопутствует различным формам артрита, сочетается с аутоиммунными заболеваниями, иногда является паранеопластическим процессом, отражая наличие в организме злокачественной опухоли внутренних органов.

Пограничные фиброгистиоцитарные новообразования. К пограничным фиброгистиоцитарным поражениям относятся выбухающая дерматофибросаркома, атипичная фиброксантома, гигантоклеточная фибробластома и плексиформная фиброгистиоцитарная опухоль.

Выбухающая дерматофибросаркома представляет собой довольно крупный (несколько сантиметров в диаметре) узел, возвышающийся над поверхностью кожи. Рост опухоли медленный; узел не имеет чётких границ, часто опухоль врастает в подкожно-жировую клетчатку. В редких случаях ткань опухоли имеет тёмно-коричневый или чёрный цвет благодаря наличию меланин-содержащих клеток (пигментная выбухающая дерматофибросаркома Беднара ). Опухоль Беднара внешне напоминает злокачественную меланому. Примерно в половине случаев после удаления выбухающая дерматофибросаркома рецидивирует, поэтому лечение должно проводится путём широкого иссечения опухоли. Метастазы формируются редко.

Атипичная фиброксантома обычно возникает у пожилых лиц, локализуется в коже открытых участков тела. Опухоль, как правило, представляет собой небольшой узелок с изъязвлением поверхности и чёткими границами. Обычно течение опухоли доброкачественное, но изредка формируются рецидивы, метастазы и отмечается трансформация в злокачественную фиброзную гистиоцитому. Гигантоклеточная фибробластома встречается в основном у детей первого десятилетия жизни в коже и подкожно-жировой клетчатке спины и нижних конечностей. Опухоль не метастазирует и не отличается местно-деструирующим ростом, но часто рецидивирует после удаления. Плексиформная фиброгистиоцитарная опухоль обнаруживается у детей и лиц молодого возраста в коже и подкожной клетчатке конечностей. После удаления опухоль часто рецидивирует, в редких случаях формируются метастазы в регионарные лимфатические узлы.

Злокачественная фиброзная гистиоцитома – наиболее часто встречающаяся саркома. Опухоль локализуется в различных органах, особенно в глубоких тканях конечностей и в забрюшинном пространстве. Внешне она представляет собой узел/узлы без чётких границ с некрозами и кровоизлияниями. Различают пять вариантов опухоли: плеоморфный и гигантоклеточный варианты являются опухолями высокой степени злокачественности, миксоидный и воспалительный – промежуточной, ангиоматоидный вариант – низкой злокачественности. Ангиоматоидная злокачественная фиброзная гистиоцитома иногда рассматривается в группе пограничных фиброгистиоцитарных опухолей под названием ангиоматоидная фиброзная гистиоцитома . Клиническая картина характеризуется развитием анемии, длительной лихорадкой и снижением массы тела. Эта опухоль чаще возникает у детей и молодых лиц, она редко метастазирует, но часто рецидивирует после удаления.

III. ОПУХОЛИ ЖИРОВОЙ И МЫШЕЧНЫХ ТКАНЕЙ

Опухоли жировой ткани. Различают опухоли белой и бурой жировой ткани. Зрелая опухоль белой жировой ткани обозначается термином липома , бурой – гибернома . Незрелые злокачественные опухоли жировой ткани называются липосаркомами .

Липомы обычно представляют собой мягкие узлы жёлтого цвета, образованные дольками жировой ткани. Помимо солитарных (одиночных) липом, встречаются множественные опухоли. Различают несколько морфологических вариантов липом (обычная, веретеноклеточная, плеоморфная и атипичная), однако клинически все они протекают одинаково доброкачественно. Нередко доброкачественная опухоль, наряду с жировой тканью, включает другие ткани: многочисленные кровеносные сосуды (ангиолипома), сосуды и пучки гладкомышечных клеток (ангиомиолипома), красный костный мозг (миелолипома). Ангиомиолипома наиболее часто встречается в почках, миелолипома – в надпочечниках и забрюшинной клетчатке. Кроме того, выделяют внутримышечную липому, липобластому и липоматоз. Внутримышечная липома локализуется в толще скелетных мышц, отличается медленным инвазивным ростом, и вследствие этого отсутствием чётких границ. Крупная опухоль вызывает атрофию мышцы. После удаления внутримышечная липома нередко рецидивирует. Липобластома , образованная созревающими жировыми клетками, встречается в основном у детей, как правило, в первые годы жизни. Диффузным липоматозом называются очаги разрастания жировой ткани, не имеющие чётких границ (за исключением внутримышечной локализации процесса). В ряде случаев причиной диффузного липоматоза является повышение концентрации в организме глюкокортикоидов (стероидный липоматоз). При локализации поражения в параректальной или в паравезикальной ткани могут возникнуть толстокишечная непроходимость или задержка мочи. Множественные липомы также обозначаются термином липоматоз . Наиболее известными липоматозами являются липоматоз Дéркума и липоматоз Маделунга . Липоматоз Дéркума характеризуется наличием болезненных липом преимущественно на конечностях. При липоматозе Маделунга липомы локализуются в области шеи, иногда охватывают её кольцом, вызывая сдавление сосудов, нервов, дыхательных путей и глотки. Гибернома наиболее часто располагается в лопаточных и межлопаточной областях. Липосаркомы характеризуются значительным разнообразием. Высокодифференцированная и миксоидная липосаркомы относятся к опухолям низкой степени злокачественности. Исключением является липосаркома забрюшинной локализации, прогноз которой всегда менее благоприятный. Круглоклеточная, плеоморфная и дедифференцированная липосаркомы отличаются высокозлокачественным течением.

Опухоли мышечных тканей подразделяются на опухоли гладкой и поперечно-полосатой мышечных тканей. Зрелые опухоли гладких мышц – лейомиомы , поперечно-полосатой мышечной ткани – рабдомиомы . Незрелые злокачественные опухоли гладких мышц называются лейомиосаркомами , поперечно-полосатой мышечной ткани – рабдомиосаркомами .

Наиболее часто лейомиомы развиваются в матке под влиянием эстрогенных гормонов, усиливающих пролиферативную активность гладкомышечных клеток миометрия. Кроме того, лейомиомы развиваются из лейомиоцитов сосудов, пилярных мышц кожи, а также стенок полых органов, прежде всего желудочно-кишечного тракта. Иногда лейомиомы матки метастазируют в лёгкие (метастазирующая лейомиома ), однако при этом они остаются доброкачественным процессом. Изредка опухолевая ткань врастает в просвет вен матки, таза и даже в нижнюю полую вену (интравенозный лейомиоматоз ). Прогноз интравенозного лейомиоматоза остаётся благоприятным, несмотря на неполное хирургическое удаление опухоли; двусторонняя овариэктомия практически исключает возможность рецидива. У женщин репродуктивного возраста иногда формируется так называемый диссеминированный лейомиоматоз брюшины , при котором на брюшине образуются множественные небольшие лейомиомы (имплантационные метастазы), внешне напоминающие метастазы злокачественной опухоли. Это состояние обычно связано с беременностью, наличием продуцирующей эстрогены гранулёзоклеточной опухоли яичников или применение пероральных контрацептивов. Как правило, диссеминированный перитонеальный лейомиоматоз является неожиданной находкой во время кесарева сечения. Очаги поражения при этом в большинстве случаев спонтанно регрессируют.

Некоторые гладкомышечные опухоли содержат также другие ткани: ангиомиолипома (характерна для почек), ангиомиома, лимфангиомиоматоз. Лейомиосаркома чаще всего развивается в матке при озлокачествлении длительно существующих лейомиом, как правило, больших размеров. В опухолевом узле при этом появляются участки более мягкой консистенции, очаги некроза и кровоизлияний. Рабдомиосаркомы отличаются значительным разнообразием. В основном они развиваются в детском возрасте. Веретеноклеточная и эмбриональная рабдомиосаркомы относятся к опухолям низкой степени злокачественности; альвеолярная и плеоморфная рабдомиосаркомы – высокозлокачественные новообразования. Своеобразным вариантом эмбриональной рабдомиосаркомы является ботриоидная (от греч. bothrios – виноградная гроздь) рабдомиосаркома , развивающаяся у детей первых лет жизни в слизистых оболочках различных органов, чаще влагалища, и выступающая над их поверхностью («ботриоидный полип»). Альвеолярная и плеоморфная рабдомиосаркомы, как правило, формируются в скелетных мышцах.

IV. ОПУХОЛИ КРОВЕНОСНЫХ И ЛИМФАТИЧЕСКИХ СОСУДОВ

Опухоли сосудов подразделяются на эндотелиоцитарные (развивающиеся из эндотелиальных клеток кровеносных и лимфатических сосудов) и периваскулярные (возникающие из других типов клеточных элементов стенки сосуда и периваскулярной ткани, непосредственно примыкающей к сосуду).

Эндотелиоцитарные опухоли кровеносных сосудов. Зрелые опухоли кровеносных сосудов носят название гемангиомы , незрелая злокачественная опухоль обозначается термином ангиосаркома (гемангиосаркома, злокачественная гемангиоэндотелиома) . Особым вариантом опухолей кровеносных сосудов является саркома Капоши . Особую группу пограничных эндотелиоцитарных опухолей составляют гемангиоэндотелиомы , которые нельзя однозначно отнести ни к доброкачественным, ни к злокачественным новообразованиям.

Различают капиллярные, кавернозные, внутримышечные, венозные, артериовенозные и эпителиоидные (гистиоцитоидные) гемангиомы . Своеобразным вариантом гемангиом является пиогенная гранулёма (гемангиома грануляционнотканного типа). Капиллярные гемангиомы образованы капиллярными сосудами, они подразделяются на два типа: ювенильный (детский) и взрослый. Капиллярная гемангиома ювенильного типа (сосудистый невус) представляет собой узелок или пятно в основном красного цвета, развивается у 0,5% новорождённых, обычно формируется через несколько недель или месяцев и локализуется, как правило, на коже лица или шеи. Часто эти гемангиомы множественные. Через некоторое время они спонтанно регрессируют. Капиллярная гемангиома взрослого типа встречается уже у подростков, но частота их развития увеличивается с возрастом. Они локализуются прежде всего на коже туловища и конечностей, а также во внутренних органах. Кавернозные гемангиомы образованы сосудами с резко расширенным просветом. Они располагаются как на коже, так и во внутренних органах (прежде всего в печени и в селезёнке). Спонтанно кавернозные гемангиомы обычно не регрессируют, при быстром росте может происходить разрушение тканей, окружающих опухоль. Внутримышечная гемангиома – капиллярная или кавернозная гемангиома, располагающаяся в толще скелетной мышцы. Венозные гемангиомы образованы очаговым скоплением сосудов венозного типа, артериовенозные гемангиомы состоят из венозных, капиллярных и артериальных сосудов. Эпителиоидная гемангиома (ангиолимфоидная гиперплазия с эозинофилией) характеризуется пролиферацией в коже капилляров с крупными эндотелиальными клетками, напоминающими гистиоциты. Капилляры окружены скоплениями лимфоцитов, макрофагов и эозинофильных гранулоцитов, нередко встречаются лимфоидные фолликулы. Чаще опухоль располагается на коже головы. Пиогенная гранулёма представляет собой разрастание в месте травмы грануляционной ткани в виде узелка на коже или слизистых оболочках. Чаще она локализуется на слизистой оболочке полости рта, прежде всего на десне. Характерно образование пиогенных гранулём при беременности (granuloma gravidarum ), такие опухоли регрессируют после родов или прерывания беременности.

В зависимости от количества гемангиом выделяют солитарные и множественные гемангиомы. Множественные гемангиомы также обозначаются термином гемангиоматоз . К гемангиоматозам относятся прогрессирующий гемангиоматоз кожи Дарье, синдром Казабаха–Мерритт, синдром Маффуччи и синдром Хаферкампа. Прогрессирующий гемангиоматоз кожи Дарье характеризуется наличием увеличивающихся в размерах и в количестве кожных гемангиом, которые могут осложниться тромбоцитопенией потребления и ДВС-синдромом. Синдром Казабаха–Мерритт – гигантские гемангиомы кожи с развитием тромбоцитопении потребления и ДВС-синдрома. Синдром Маффуччи – вариант болезни Оллье (энхондроматоза костей, преимущественно пальцев рук и ног) в сочетании с множественными капиллярными и кавернозными гемангиомами мягких тканей пальцев. Синдром Хаферкампа – генерализованный гемангиоматоз костей. Заболевание быстро прогрессирует, завершаясь летальным исходом. Инвазивный рост внутрикостных гемангиом приводит к деформации костей, их разрушению (патологическим переломам), и вытеснению из губчатого вещества миелоидной ткани с развитием гипопластической анемии.

Системные гемангиоматозы. Заболевания, при которых гемангиомы локализуются в различных органах (кожа, внутренние органы, головной мозг, глаза, кости), называются системными гемангиоматозами . К ним относятся синдромы Гиппеля–Линдау и Стерджа–Вебера–Краббе. Синдром Гиппеля–Линдау (ретиноцеребровисцеральный ангиоматоз) характеризуется наличием гемангиом в сетчатке глаза, во внутренних органах (печень, селезёнка) и в ЦНС (как правило, в мозжечке с соответствующей неврологической симптоматикой). Синдром Стерджа–Вебера–Краббе – сочетание, как правило, односторонних гемангиом кожи лица в области иннервации I или II ветвей тройничного нерва, гемангиом сосудистой оболочки глаза (в результате чего развиваются глаукома или отслойка сетчатки) и гемангиом головного мозга, что проявляется развитием судорожного синдрома и гемипарезов/гемиплегии на противоположной опухоли стороне тела.

Различают два основных варианта гемангиоэндотелиом – эпителиоидный (гистиоцитоидный) и веретеноклеточный. Эпителиоидная гемангиоэндотелиома при локализации в лёгких, как правило, приводит к тяжёлым осложнениям и смерти. При расположении опухоли в других внутренних органах и в мягких тканях фатальные осложнения развиваются редко. Веретеноклеточная гемангиоэндотелиома часто рецидивирует после удаления, но не метастазирует. Ангиосаркома относится к опухолям высокой степени злокачественности. Установлена этиологическая роль соединений мышьяка, винилхлорида и инсоляции в развитии ангиосаркомы. Болеют в основном взрослые и лица пожилого возраста. Макроскопически ангиосаркома, как правило, представляет собой узел красного цвета без чётких границ. Саркома Капоши – опухоль из малодифференцированных сосудистых клеток (ангиобластов), развивающаяся на фоне выраженного иммунодефицита под влиянием вируса герпеса 8 типа (HHV-8). Различают три основных клинико-эпидемиологических варианта саркомы Капоши: старческий, эпидемический и ятрогенный. Старческая саркома Капоши, как следует из названия, развивается в старческом возрасте и является опухолью низкой степени злокачественности (продолжительность заболевания в среднем составляет 10–15 лет). Эпидемический (при ВИЧ-инфекции) и ятрогенный (вследствие медикаментозной иммуносупрессии) варианты отличаются высокой степенью злокачественности. Обычно саркома Капоши представляет собой коричневато-красную мягкую бляшку на коже голеней или стоп.

Эндотелиоцитарные опухоли лимфатических сосудов. Зрелые опухоли кровеносных сосудов называются лимфангиомами , незрелая злокачественная опухоль – лимфангиосаркомой . Лимфангиомы чаще всего образованы обычными капиллярными (капиллярная лимфангиома) или резко расширенными (кавернозная лимфангиома) лимфатическими сосудами. Лимфангиосаркома встречается преимущественно у женщин. В основном она формируется на фоне длительного лимфостаза. Лимфангиосаркома у женщин, которым была проведена радикальная мастэктомия по поводу рака молочной железы (синдром Стюарта–Тревеса ), развивается обычно через 10 лет после перенесённой операции.

Периваскулярные опухоли. К периваскулярным опухолям относятся гломусная опухоль (и её варианты гломангиома и гломангиомиома) и гемангиоперицитома . Различают доброкачественную и злокачественную гломусные опухоли, а также доброкачественную и злокачественную гемангиоперицитомы. Чаще встречаются доброкачественные варианты периваскулярных новообразований. Доброкачественная гломусная опухоль , как правило, локализуется в мягких тканях пальцев под ногтевой пластинкой и представляет собой синюшно-красный узелок диаметром обычно менее 1 см. Опухоль болезненна, особенно при переохлаждении. После удаления часто рецидивирует. Доброкачественная гемангиоперицитома наиболее часто локализуется в забрюшинном пространстве, органах таза и в тканях бедра, имеет чёткие границы. В ряде случаев опухоль приводит к развитию гипогликемии.

V. ОПУХОЛИ СЕРОЗНЫХ И СИНОВИАЛЬНЫХ ОБОЛОЧЕК

Опухоли серозных покровов. Из серозных оболочек исходят различные доброкачественные и злокачественные опухоли. К доброкачественным новообразованиям относятся солитарная фиброзная опухоль плевры и брюшины (локализованная фиброзная мезотелиома), высокодифференцированная папиллярная мезотелиома , мультикистозная мезотелиома и аденоматоидная опухоль . Злокачественными новообразованиями серозных покровов являются злокачественная солитарная фиброзная опухоль плевры и брюшины , так называемая диффузная мезотелиома , а также эпителиальная , веретеноклеточная (саркоматоидная) и бифазная злокачественные мезотелиомы . Установлено, что причиной развития злокачественной мезотелиомы плевры может быть асбест.

Опухоли синовиальных оболочек суставов. В настоящее время к опухолям синовиальных оболочек относятся только два новообразования – доброкачественная и злокачественная теносиновиальные гигантоклеточные опухоли . Ранее в эту группу включали «синовиальную» саркому [«synovial» sarcoma], однако гистогенетически она не принадлежит к синовиальным опухолям, несмотря на то, что часто располагается вблизи суставов. «Синовиальная» саркома отличается меньшей злокачественностью у больных моложе 15 лет, в случае локализации в дистальных отделах конечностей и при величине узла до 5 см в диаметре.

VI. ОПУХОЛИ КОСТЕЙ

Выделяют четыре основные группы новообразований костей: опухоли костной ткани, опухоли хрящевой ткани, гигантоклеточная опухоль и «костномозговые» опухоли. Кроме того, костные и хрящевые опухоли иногда могут первично развиваться в мягких тканях и внутренних органах.

Костеобразующие опухоли. К зрелым доброкачественным костеобразующим новообразованиям костей относятся остеома , остеоид-остеома и доброкачественная остеобластома . Незрелыми злокачественными костеобразующими опухолями являются агрессивная остеобластома (злокачественная остеобластома) и остеосаркома (остеогенная саркома) .

Остеома – медленно растущая опухоль, в основном возникающая в костях черепа. Остеоид-остеома (остеоидная остеома) располагается в компактной костной ткани поверхностного (кортикального) слоя кости. Близость опухоли к надкостнице обусловливает развитие сильных болей. Опухоль развивается в основном у подростков и лиц молодого возраста в диафизах длинных трубчатых костей, отличается небольшими размерами (обычно менее 1 см в диаметре), крайне медленным ростом, чёткими границами и, как правило, выраженной зоной реактивного костеобразования. Доброкачественная остеобластома , аналогичная по микроскопическому строению остеоид-остеоме, но локализуется в глубоких отделах кости, в губчатой костной ткани. Размер опухоли обычно превышает 1 см в диаметре, реактивное костеобразование незначительное. Как правило, сильные боли, характерные для остеоид-остеомы, отсутствуют. Агрессивная остеобластома характеризуется часто развивающимися рецидивами после оперативного лечения, но не метастазирует.

Остеосаркома – наиболее часто встречающаяся первичная злокачественная опухоль костей. В основном она развивается на втором десятилетии жизни у лиц мужского пола. В пожилом возрасте остеосаркома, как правило, формируется на фоне болезни Педжета костей . Чаще остеосаркома локализуется в метафизах длинных трубчатых костей. Остеосаркомы подразделяются на два основных клинико-морфологических варианта: центральный (медуллярный) и поверхностный (периферический). Как правило, центральная остеосаркома является опухолью высокой степени злокачественности, периферическая – низкой. Поверхностная остеосаркома плотно прилежит к поверхности кости или окружает её в виде муфты, не вызывая выраженного разрушения кортикального слоя. Опухоли, как правило, развиваются в диафизах длинных трубчатых костей. Рентгенологически в большинстве случаев в опухоли обнаруживаются радиальные линейные затемнения, а также дистальный и проксимальный остеофиты («треугольники Кодмэна»), образующиеся за счёт реактивного костеобразования при отслойке надкостницы по периферии опухоли. Выделяют два основных типа поверхностной остеосаркомы: паростальный (юкстакортикальный) и периостальный. Паростальная остеосаркома образована преимущественно опухолевой костной тканью, периостальная остеосаркома в основном состоит из опухолевого хряща.

Хрящеобразующие опухоли. Зрелыми доброкачественными хрящеобразующими опухолями костей являются хондрома , остеохондрома , доброкачественная хондробластома и хондромиксоидная фиброма . Незрелая злокачественная опухоль хрящевой ткани обозначается термином хондросаркома .

Хондрома представлена зрелым гиалиновым хрящом. В зависимости от локализации в кости различают два вида хондром: энхондромы , расположенные центрально, и периостальные хондромы , располагающиеся в периферических отделах кости. Чаще встречаются энхондромы, которые могут быть солитарными (одиночными) и множественными. Множественные энхондромы обозначают термином энхондроматоз костей. Среди энхондроматозов основными являются болезнь Оллье и её вариант синдром Маффуччи. Болезнь Оллье проявляется образованием энхондром в костях кистей и стоп. Энхондромы вызывают искривление костей, которое продолжается до тех пор, пока происходит их рост, в результате чего кисти и стопы могут превратиться в узловатые конгломераты. Наличие при болезни Оллье гемангиом мягких тканей называется синдромом Маффуччи . Солитарные энхондромы, в отличие от множественных, редко трансформируются в хондросаркому.

Остеохондрома (костно-хрящевой экзостоз) представляет собой покрытый слоем хряща («хрящевой шапочкой») костный вырост на наружной поверхности кости. Остеохондромы могут быть солитарными и множественными, обычно располагаются в области метафизов длинных трубчатых костей и обнаруживаются в основном у детей (рост остеохондром обычно прекращается ко времени созревания скелета). Также как и при хондромах, солитарные остеохондромы, в отличие от множественных, редко подвергаются озлокачествлению. Доброкачественная хондробластома почти всегда располагается в эпифизах длинных трубчатых костей, обычно у лиц в возрасте до 20 лет, отличается болезненностью, нередко значительной, иногда рецидивирует после удаления и крайне редко трансформируется в хондросаркому. Хондромиксоидная фиброма по своим клиническим признакам сходна с хондробластомой, однако гистологическая картина опухоли может симулировать дифференцированную хондросаркому. При рентгенологическом исследовании опухоль представляет собой внутрикостный узел с чёткими границами и тонким ободком гиперминерализованной костной ткани.

Хондросаркома. В противоположность хондромам, большинство из которых обнаруживается в периферических отделах конечностей, хондросаркома возникает главным образом в костях таза, рёбрах, плечевой и бедренной костях. Хондросаркома образована преимущественно или полностью незрелой хрящевой тканью без образования опухолевой кости. Различают четыре основных варианта хондросаркомы: обычный, юкстакортикальный (периостальный), мезенхимальный и дедифференцированный. Выделяют высоко- и низкодифференцированный варианты обычной хондросаркомы . Опухоль располагается в центральных отделах кости (центральная хондросаркома), разрушает окружающую костную ткань, не имеет чётких границ, что можно выявить при рентгенологическом исследовании. Юкстакортикальная хондросаркома (опухоль низкой степени злокачественности) является аналогом периостальной остеосаркомы, но без признаков опухолевого остеогенеза. Мезенхимальная и дедифференцированная хондросаркомы относятся к высокозлокачественным новообразованиям. Дедифференцированная хондросаркома – одна из наиболее злокачественных опухолей человека, более агрессивная, чем остеосаркома, обычно развивается у пожилых лиц. Показатель 5-летней выживаемости при этой опухоли составляет 10–15%.

Гигантоклеточная опухоль костей (остеокластома) является агрессивной, но редко метастазирующей опухолью. Помимо одноядерных опухолевых клеток она содержит многоядерные клетки, сходные с остеокластами (отсюда и название опухоли). Как правило, опухоль развивается преимущественно в возрасте 20–40 лет в эпифизах длинных трубчатых костей. Гигантоклеточная опухоль является остеолитическим новообразованием; возникнув в эпифизе, вблизи суставного хряща, она в дальнейшем распространяется и захватывает весь эпифиз и прилегающие отделы метафиза. После удаления гигантоклеточная опухоль часто рецидивирует, иногда метастазирует в лёгкие.

«Костномозговые» опухоли. К так называемым костномозговым опухолям относятся опухоли из малодифференцированных мезенхимальных клеток Эти новообразования являются опухолями высокой степени злокачественности.. Основной из них является саркома Юинга , обычно возникающая в возрасте 5–15 лет, как правило, в диафизе и в метафизе длинных трубчатых костей. При рентгенологическом исследовании опухоль в основном выглядит остеолитической, но разрушение кости часто сочетается с очагами остеогенеза. Нередко встречается периостальное костеобразование с характерной рентгенологической картиной «луковичных чешуек». Саркома Юинга рано даёт метастазы в другие кости, в лёгкие и печень. Кроме того, нередко она развивается первично в нескольких костях (мультицентричный рост опухоли). Изредка саркома Юинга развивается в мягких тканях и во внутренних органах (внекостная саркома Юинга ).
ОПУХОЛИ НЕРВНОЙ СИСТЕМЫ, ОБОЛОЧЕК МОЗГА,

Дата добавления: 2015-08-26 | Просмотры: 4959 | Нарушение авторских прав

| | | | | | | | | | | | | | | | | | 19 | | | | | | | | | | | | | |

При подозрении на патологии головного мозга больным назначают магнитно-резонансную томографию. Нередко в результатах исследования указано, что у пациента расширены периваскулярные пространства. Насколько это опасно? И на какие заболевания может указывать такой признак? Эти вопросы мы рассмотрим в статье.

Что это такое

Периваскулярные пространства расположены между стенками сосудов и белым веществом головного мозга. Эти образования называют также криблюрами или пространствами Вирхова — Робина. Они заполнены ликвором и регулируют отток спинномозговой жидкости.

В норме криблюры настолько малы, что не видны на Однако бывают случаи, когда при обследовании определяются расширенные периваскулярные пространства. Что значит такой результат диагностики? Это говорит о том, что криблюры визуализируются во время проведения МРТ-обследования. Они выглядят на снимке, как пятна белого цвета.

Причины

Робина — Вирхова не всегда являются признаком патологии. Такой результат диагностики отмечается и у вполне здоровых людей. Чаще всего расширение криблюров отмечается у пожилых пациентов и связано с возрастными изменениями головного мозга.

Однако в некоторых случаях расширенные периваскулярные пространства могут быть признаком следующих заболеваний и состояний:

• атрофии головного мозга;
• лейкоареоза;
• церебральной ишемии (в том числе инфаркта мозга);
• рассеянного энцефаломиелита.

У людей преклонного возраста расширение криблюров нередко отмечается при гипертонии, атеросклерозе, деменции. Эти патологии обычно сопровождаются ухудшением памяти и другими когнитивными нарушениями.

Дополнительные методы диагностики

Что делать, если в результатах МРТ указано, что у вас расширены периваскулярные пространства Вирхова — Робина? Необходимо показать расшифровку исследования врачу-неврологу. Только специалист может определить: является ли это вариантом нормы, возрастной особенностью или признаком патологии.

Бывают случаи, когда МРТ не выявляет никаких изменений в головном мозге, но на снимке видны расширенные периваскулярные пространства Вирхова — Робина. Что это означает? Как правило, такой признак не указывает на патологию. Увеличение криблюров врачи рассматривают только в комбинации с другими изменениями, выявленными при МРТ-обследовании.

При необходимости врач может назначить дополнительные исследования:

• мультиспиральную компьютерную томографию;
• ангиографию сосудов;
• допплерографию;
• исследование ликвора.

Рассмотрим подробнее наиболее распространенные заболевания и состояния, которые могут привести к расширению криблюров.

Атрофия головного мозга

Если у пациента расширены периваскулярные пространства и при этом уменьшен объем головного мозга, то врачи говорят об атрофии органа. Чаще всего это является признаком следующих заболеваний:

• старческой деменции;
• атеросклероза;
• болезни Альцгеймера.

При этих заболеваниях происходит отмирание нейронов. Это сопровождается ухудшением памяти, нарушением умственной деятельности, психическими расстройствами. Обычно такие болезни отмечаются у пациентов преклонного возраста.

В некоторых случаях расширенные периваскулярные пространства Вирхова — Робина определяются у новорожденных детей. Это может быть признаком серьезных генетических заболеваний, сопровождающихся гибелью нейронов.

Как лечить такие патологии? Ведь восстановить утраченные нейроны уже нельзя. Можно лишь замедлить процесс отмирания нервных клеток. Пациентам назначают следующие препараты для симптоматической терапии:

• ноотропы: "Пирацетам", "Кавинтон", "Ноотропил";
• седативные средства: "Феназепам", "Фенибут";
• антидепрессанты: "Вальдоксан", "Амитриптилин".

Прогноз таких патологий, как правило, неблагоприятный, так как атрофия мозга и отмирание нейронов прогрессируют.

Лейкоареоз

Лейкоареозом врачи называют разрежение головного мозга. Из-за структурных изменений в нервной ткани у пациентов расширены периваскулярные пространства. Это тоже является признаком болезней, свойственных людям преклонного возраста:

• гипертонии;
• атеросклероза;
• старческой деменции.

Изменения в белом веществе мозга становятся причиной когнитивных нарушений. Пациентам проводят симптоматическое лечение ноотропными препаратами. Эти лекарства улучшают питание нейронов и приостанавливают их гибель. При атеросклерозе показан прием статинов. При высоком артериальном давлении назначают гипотензивные средства.

Ишемические состояния

При ишемии ухудшается кровоснабжение головного мозга. Обычно это является следствием атеросклеротических изменений в сосудах. У больного периодически возникает головокружение, двоение в глазах, расстройства координации движений, нарушения речи и памяти. Из-за изменений в сосудах расширяются и пространства вокруг их стенок.

Пациентам назначают ноотропные препараты ("Пирацетам", "Церебролизин", "Актовегин"), а также средства, нормализующие метаболизм в клетках мозга ("Кортексин", "Цераксон"). При этом очень важно провести атеросклероза статинами. Назначают препараты "Ловастатин","Аторвастатин", "Симвастатин". Такая терапия позволяет устранить причину ишемии.

Инфаркт мозга

Нередко периваскулярные пространства расширены у пациентов, перенесших инфаркт головного мозга. Это заболевание является следствием длительной ишемии. В некоторых случаях церебральный инфаркт протекает бессимптомно и остается незамеченным для пациента. Его последствия можно увидеть только на снимке при МРТ-обследовании.

Важно помнить, что если у больного имеются факторы риска (высокое АД, атеросклероз, сахарный диабет), то инфаркт может повториться в тяжелой форме. Для предотвращения повторного приступа острой ишемии пациентам назначают гипотензивные лекарства, гипогликемические средства и препараты, разжижающие кровь.

Рассеянный энцефаломиелит

Рассеянный энцефаломиелит (РЭМ) - это острая патология центральной нервной системы. При этом заболевании разрушается нервных волокон. Периваскулярные пространства Вирхова — Робина расширены из-за поражения белого и серого вещества. На МРТ-снимке видны очаги демиелинизации.

Эта патология имеет аутоиммунное происхождение. Клиническая картина заболевания напоминает признаки рассеянного склероза. У больных отмечаются нарушения походки и движений, расстройства речи, головокружение, воспаление зрительного нерва.

В отличие от многих других демиелинизирующих болезней, РЭМ поддается лечению. Больным назначают кортикостероиды для подавления аутоиммунной реакции:

• "Преднизолон";
• "Дексаметазон";
• "Метипред".

После курса терапии у 70 % больных наступает полное выздоровление. В запущенных случаях у пациентов могут сохраняться последствия болезни: нарушения чувствительности конечностей, нарушения походки, расстройства зрения.

Профилактика

Как предотвратить вышеперечисленные патологии? Можно сделать вывод, что таким заболеваниям в большей степени подвержены пожилые пациенты. Поэтому всем людям старше 60 лет необходимо регулярно посещать невролога и проходить МРТ-обследование головного мозга.

Важно также постоянно контролировать уровень холестерина в крови и показатели артериального давления. Ведь заболевания, сопровождающиеся патологическими изменениями в белом веществе, чаще всего развиваются на фоне атеросклероза и гипертонической болезни.

Глава 2. Клиническая и морфологическая классификация рака предстательной железы

В 70% случаев рак предстательной железы развивается в периферической зоне, лишь в 10-15% случаев опухоль появляется в центральной зоне, в остальных - в переходной зоне. Как отмечалось выше, заболевание, за редким исключением, начинается после 50 лет. Однако гистологические исследования на аутопсии предстательной железы у молодых мужчин от 30 до 40 лет в 20% случаев выявили микроскопические очаги латентного рака. Поскольку такие микроскопические опухоли растут крайне медленно, то клинически заболевание не проявляется. Со временем очаги латентного рака постепенно увеличиваются и начинают утрачивать характерные черты дифференцировки. Принято считать, что при достижении опухоли объема 0.5 см 3 - она становится клинически значимой и требующей проведения соответствующего лечения. Морфологически злокачественные опухоли предстательной железы подразделяются на эпителиальные и не эпителиальные. В свою очередь эпителиальные опухоли делятся на аденокарциному, переходно-клеточный рак и плоскоклеточный рак. Две последние формы опухоли встречаются довольно редко. Наиболее часто встречающейся эпителиальной опухолью является аденокарцинома. При этом следует отметить, что микроскопически аденокарцинома по своему строению неоднородна. Различают следующие типы аденокарциномы:
1) мелкоацинарная,
5) солидно-трабекулярный рак,
2) крупноацинарная,
6) эндометриоидный,
3) криброзный рак,
7) железисто-кистозный,
4) папиллярная аденокарциома,
8) слизеобразующий рак.

Основными диагностическими критериями рака предстательной железы является структурный атипизм: компактное расположение опухолевых ацинусов, беспорядочный их рост с инфильтрацией стромы органа. В строме опухоли происходит гибель эластических волокон, отмечается инфильтрация опухолью прилежащей ткани, инвазия в периневральные и периваскулярные лимфатические щели.

В настоящее время наиболее широкое применение нашла гистологическая классификация Глисона, так как она во многом отвечает требованиям клиники при выборе тактики лечения и прогноза заболевания (рис. 1).

Рис. 1. Гистологическая классификация рака предстательной железы по Глисону

Классификация Глисона основана на степени дифференцировки железистых структур опухоли. Опухоль по показателю Глисона 1 образую практически нормальные железы, структура которых по мере увеличения показателя Глисона утрачивается, и при показателе 5 опухоль характеризуется недифференцированными клетками. Чем больше утрачена дифференцировка тканей, тем хуже прогноз у данного больного.

По классификации Глисона степень дифференцировки опухоли разделяется на пять градаций:

• градация 1: опухоль состоит из небольших однородных желез с минимальными изменениями ядер;
• градация 2: опухоль состоит из скоплений желез, все еще разделенных стромой, но расположенных ближе друг к другу;
• градация 3: опухоль состоит из желез различного размера и строения и как правило, инфильтрирует строму и окружающие ткани;
• градация 4: опухоль состоит из явно атипичных клеток и инфильтрирует окружающие ткани;
• градация 5: опухоль представляет собой слои недифференцированных атипичных клеток.

За редким исключением, рак предстательной железы имеет неоднородную структуру. Поэтому для того, чтобы подсчитать показатель Глисона, суммируют две наиболее часто встречающиеся градации. Например, при исследовании выявляется, что чаще всего встречается опухоль, которая состоит из атипичных клеток и инфильтрирует окружающие ткани, что соответствует градации 4. Кроме того, также часто встречается опухоль, состоящая из скопления желез, все еще разделенных стромой, но расположенных ближе друг к другу, что соответствует градации 2. При этом могут, но гораздо реже, встречаться и другие варианты строения опухолей, но суммируются только показатели двух, наибольших по значению градаций (в нашем примере 4+2), т.е. показатель Глисона равен 6. Полученное число баллов служит важным прогностическим критерием, позволяющим предположить более быстрое прогрессирование заболевания, метастазирование и уменьшение выживаемости.

Проведенный анализ исходов выжидательной тактики в лечении рака предстательной железы показал, что у больных с показателем Глисона менее 4 опухоль метастазировала в 2.1% случаев в год, у больных с показателем Глисона от 5 до 7 - в 5.4% случаев и у больных с показателем Глисона более 7 - в 13.5% случаев.

Таблица 9. Классификация по градации Глисона.

К сожалению, в настоящее время невозможно предсказать, какая опухоль на протяжении всей последующей жизни больного окажется бессимптомной, а какая перейдет в стадию с клиническим проявлением. Чтобы оценить достоинства классификации, предлагаемой Глисоном, остановимся на ее сравнении с применяемой в основном в Европе, системой Всемирной организации здравоохранения. Она предусматривает 3-х градационное деление клеток (G1 - G2 - G3) на высоко- , средне- и низкодифференцированные, и заключение дается по наиболее низкой дифференцировке клеток. Система Глисона базируется на анализе дифференцировки желез при относительно малом увеличении микроскопа. И цитологическое исследование клеток здесь не играет роли. При сравнении этих двух классификаций выступает их неполная совместимость. Например, показатели Глисона от 2 до 4 могут быть отнесены к высокодифференцированной опухоли, а показатель Глисона от 8 до 10 к низкодифференцированной опухоли, но нельзя сравнить показатель Глисона от 5 до 7 с опухолью средней дифференцировки. Было выявлено, что опухоли с показателем Глисона 7 значительно более агрессивны, чем раки с показателем Глисона от 5 до 6. Некоторые опухоли с уровнем Глисона 5 и 6 могут оставаться под наблюдением, в то время как при показателе Глисона 7 большинство урологов совершенно определенно будут лечить больного. Безусловно, в каждом отдельном случае могут быть разночтения между отдельными градациями, но различия между 6 и 5 или до 4 не являются критическими, так как прогноз и лечение этих опухолей одинаковы. Ошибки в градации опухоли встречаются в тех случаях, когда ограничено количество кусочков опухоли.

Необходимо сравнение показателя Глисона поданным биопсии и результатам, полученным после радикальной простатэктомии, чтобы знать, насколько точна наша дооперационная диагностика. По данным Epstein I (1997) на материале 499 биопсий соответствие в пределах одной суммы по Глисону встречается от 74% до 94% случаев, (см. табл. 10).

Таблица 10. Корреляция показателя Глисона по данным биопсии и радикальной простатэктомии.

Автор считает, что допускаемые ошибки при градации опухоли по данным биопсии и радикальной простатэктомии связаны с плохим взятием проб, пограничными случаями дифференцировки опухоли и субъективизмом ее оценки. Так 55% биопсий, по которым делали градацию в других учреждениях и давали показатель Глисона 2-4, опухоль имела либо прорастание в капсулу и семенные пузырьки, либо метастазы в лимфатические узлы. Для повышения точности морфологического исследования автор рекомендует ввести дополнительный параметр - протяженность рака при игловой биопсии, а также одновременно с данными гистологического исследования учитывать показатель ПСА.

Основная ценность любой классификации - ее значение для лечения и прогноза болезни предстательной железы. Данные по Глисону на 2911 больных при их изучении показали достаточно высокую корреляцию между показателем Глисона и прогнозом болезни. "В наших данных увеличение суммы Глисона в случае радикальной простатэктомии ассоциируется с ухудшением всех прогностических параметров", отмечает Epstein I. (1997).

Как указывает автор, сумма Глисона является также наиболее мощным фактором для предсказания прогрессирования после радикальной простатэктомии. Опухоли с показателем Глисона от 8 до 10 имеют мрачный прогноз. Если при этом выявляются региональные метастазы, то пропадает смысл в простатэктомии, хотя она технически выполнима. Все сказанное иллюстрируется таблицей 11. Как видно из таблицы, при показателе Глисона 8-10 в несколько раз ухудшаются все прогностические факторы.

Таблица 11. Корреляция показателя Глисона с выявленной патологией после радикальной простатэктомии.

Международная классификация рака предстательной железы по системе TNM (1997 год).

Стадия Т1 , как отмечено в классификации, означает заболевание, случайно выявленное после трансуретральной резекции предстательной железы или определения уровней ПСА, которое не обнаруживается при пальпации и УЗИ. Несмотря на сказанное, эту стадию подразделяют на 3 варианта. Смысл заключается в том, что прогноз у каждого из них значительно различается. Так например, при стадии T1b медиана периода времени до прогрессирования составляет 4.75 года, а для стадии Т1а - 13.5 лет, т.е. у пожилых людей со стадией заболевания Т1а часто оправдана выжидательная тактика, в то время как при стадии T1b требуется агрессивная терапия, направленная на излечение заболевания.

Международная классификация РПЖ по системе TNM

Опухоль
Т1 - Случайно выявленная (не пальпируемая и не выявляемая при УЗИ)
Т1а - Высокодифференцированный рак, выявленный после трансуретральной резекции предстательной железы, занимающий менее 5% резецированной ткани
T1b - Любая опухоль, выявленная после трансуретральной резекции предстательной железы, более низкой степени дифференцировки или занимающая более 5% резецированной ткани
T1c - Непальпируемый рак предстательной железы выявляется при биопсии под контролем трансректального УЗИ; показания к биопсии - повышенный уровень ПСА

Рис. 2. Случайно выявленный рак предстательной железы - это опухоль,обнаруженная после трансуретральной резекции предстательной железы. Рак стадии Т1а - это небольшая высокодифференцированная опухоль, занимающая менее 5% резецированной ткани. Рак предстательной железы стадии Т1b - это более крупная опухоль, занимающая более 5% резекционной ткани и менее дифференцированная.

Т2 - Опухоль ограничена предстательной железой
Т2а - Опухоль поражает одну долю
Т2b - Опухоль поражет 2 доли
Т3 - Опухоль прорастает за пределы капсулы предстательной железы
Т3а - Экстракапсулярное распространение опухоли
Т3b - Опухоль переходит на семенные пузырьки
Т4 - Опухоль прорастает в соседние органы

Рис.3. По системе TNM различают четыре стадии местного распространения опухоли - от Т1 (случайная находка) до Т4 (прорастание в соседние органы).

N - Регионарные лимфоузлы
NX - Метастазы в регионарные лимфоузлы не определены
NO - Нет метастазов в регионарные лимфоузлы
N1 - Метастазы в регионарные лимфоузлы

М - Отдаленные метастазы
MX - Отдаленные метастазы не определены
М0 - Нет отдаленных метастазов
М1 - Отдаленные метастазы
М1а - Метастазы в лимфоузлы, неотносящиеся к регионарным
М1b - Метастазы в кости
М1с - Метастазы в другие органы (прямая кишка, семенные пузырьки)

Автономный рост опухоли характеризуется отсутсвием контроля за пролиферацией и дифференцировкой клеток организма-опухоленосителя. Инвазия опухоли протекает в три фазы и обеспечивается определенными генетическими перестройками.

Первая фаза инвазии опухоли характеризуется ослаблением контактов между клетками. Во второй фазе опухолевая клетка секретирует протеолитические ферменты и их активаторы, которые обеспечивают деградацию экстрацеллюлярного матрикса, освобождая тем самым ей путь для инвазии.

Стадия метастазирования — заключительная стадия морфогенеза опухоли, которая связана с распространением опухолевых клеток из первичной опухоли в другие органы по лимфатическим, кровеносным сосудам, периневрально, имплантационно, что явилось основой выделения видов метастазирования.

Автономный рост опухоли

Автономный рост опухоли характеризуется отсутствием контроля за пролиферацией и дифференцировкой клеток организмом-опухоленосителем. Это вовсе не означает, что опухолевые клетки находятся в каком-то пролиферативном хаосе. В действительности клетки опухолей переходят на аутокринный или паракринный механизм регулирования своего роста.

При аутокринной стимуляции роста опухолевая клетка сама продуцирует факторы роста или онкобелки-аналоги факторов роста, а также рецепторы или онкобелки-аналоги рецепторов факторов роста. Так происходит, например, при мелкоклеточном раке легкого, клетки которого продуцируют ростовой гормон бомбезин и одновременно рецепторы к нему. При этом происходит и паракринная стимуляция, поскольку бомбезин может взаимодействовать и с соседними клетками.

Яркий пример паракринной стимуляции опухоли — продукция инсулиноподобного фактора роста 2 фибробластами стромы рака легкого. Фактор роста взаимодействует с рецепторами на раковых клетках и стимулирует их пролиферацию. Автономный рост опухоли выражается в утрате контактного торможения и иммортализации (приобретение бессмертия) опухолевых клеток, что может быть объяснено переходом клеток на аутокринный и паракринный пути регулирования своего роста.

Автономность опухоли носит относительный характер, поскольку опухолевая ткань постоянно получает от организма различные питательные вещества, кислород, гормоны, цитокины, приносимые с током крови. Кроме того, она испытывает воздействия иммунной системы и прилежащей окружающей неопухолевой ткани.

Таким образом, автономность опухоли следует понимать не как полную независимость опухолевых клеток от организма, а как приобретение опухолевыми клетками способности к самоуправлению.

В злокачественных опухолях автономный рост выражен значительно, и они растут быстро, прорастая прилежащие нормальные ткани. В доброкачественных опухолях он выражен крайне слабо. Некоторые из них поддаются регуляторным воздействиям, растут медленно, не прорастая в соседние ткани.

Прогрессия опухоли

Теория прогрессии опухолей разработана L. Foulds в 1969 г. на основе данных экспериментальной онкологии. Согласно теории об опухолевой прогрессии, происходит постоянный стадийный прогрессирующий рост опухоли с прохождением ею ряда качественно отличных стадий. Проявляется автономность не только роста, но и всех других признаков опухоли, как полагал сам автор теории.

С последней точкой зрения трудно согласиться, поскольку злокачественность опухоли всегда имеет материальную базу в виде активного синтеза определенных онкопротеинов, факторов роста, их рецепторов. Это обстоятельство откладывает отпечаток на проявления морфологического атипизма опухоли и используется в прогнозировании жизни онкологических больных.

Опухоль постоянно изменяется: происходит прогрессия, как правило, в сторону повышения ее злокачественности, которая проявляеются инвазивным ростом и развитием метастазов.

Стадия инвазивной опухоли характеризуется возникновением инфильтрирующего роста. В опухоли появляются развитая сосудистая сеть и строма, выраженная в различной степени. Границы с прилежащей неопухолевой тканью отсутствуют из-за прорастания в нее опухолевых клеток. Инвазия опухоли протекает в три фазы и обеспечивается определенными генетическими перестройками.

Первая фаза инвазии опухоли характеризуется ослаблением контактов между клетками, о чем свидетельствуют уменьшение количества межклеточных контактов, снижение концентрации некоторых адгезивных молекул из семейства CD44 и других и, наоборот, усиление экспрессии прочих, обеспечивающих мобильность опухолевых клеток и их контакт с экстрацеллюлярным матриксом.

На клеточной поверхности снижается концентрация ионов кальция, что приводит к повышению отрицательного заряда опухолевых клеток. Усиливается экспрессия интегриновых рецепторов, обеспечивающих прикрепление клетки к компонентам экстрацеллюлярного матрикса — ламинину, фибронектину, коллагенам.

Во второй фазе опухолевая клетка секретирует протеолитические ферменты и их активаторы, которые обеспечивают деградацию экстрацеллюлярного матрикса, освобождая тем самым ей путь для инвазии.

В то же время продукты деградации фибронектина и ламинина являются хемоаттрактантами для опухолевых клеток, которые мигрируют в зону деградации в ходе третьей фазы инвазии, а затем процесс повторяется снова.

Стадия метастазирования - заключительная стадия морфогенеза опухоли, сопровождающаяся определенными гено- и фенотипическими перестройками опухоли. Процесс метастазирования связан с распространением опухолевых клеток из первичной опухоли в другие органы по лимфатическим и кровеносным сосудам, периневрально, имплантационно, что стало основой выделения видов метастазирования.

Процесс метастазирования объясняется теорией метастатического каскада, в соответствии с которой опухолевая клетка претерпевает цепь (каскад) перестроек, обеспечивающих распространение в отдаленные органы.

В процессе метастазирования опухолевая клетка должна обладать определенными качествами:

• проникать в прилежащие ткани и просветы сосудов (мелких вен и лимфатических сосудов);
• отделяться от опухолевого пласта в ток крови (лимфы) в виде отдельных клеток или небольших их групп;
• сохранять жизнеспособность после контакта в токе крови (лимфы) со специфическими и неспецифическими факторами иммунной защиты;
• мигрировать в венулы (лимфатические сосуды) и прикрепляться к их эндотелию в определенных органах;
• инвазировать микрососуды и расти на новом месте в новом окружении.

Метастатический каскад условно может быть разделен на четыре этапа:

1. формирование метастатического опухолевого субклона; инвазия в просвет сосуда;
2. циркуляция опухолевого эмбола в кровотоке (лимфотоке);
3. оседание на новом месте с формированием вторичной опухоли.

Процесс метастазирования начинается с возникновения метастатического субклона опухолевых клеток с измененной плазмолеммой, в результате чего теряются межклеточные контакты и появляется способность к передвижению.

Затем опухолевые клетки мигрируют через экстрацеллюлярный матрикс, прикрепляясь интегриновыми рецепторами к ламинину, фибронектину, коллагеновым молекулам базальной мембраны сосуда, осуществляют ее протеолиз за счет выделения коллагеназ, катепсина, эластазы, гликозаминогидролазы, плазмина и др.

Это позволяет опухолевым клеткам инвазировать базальную мембрану сосуда, прикрепляться к его эндотелию, а затем, изменяя свои адгезивные свойства (супрессия адгезивных молекул семейства cell adhesiv molecules — CAM), отделяться как от опухолевого пласта, так и от эндотелия сосуда.

На следующем этапе формируются опухолевые эмболы, которые могут состоять только из опухолевых клеток или же в сочетании с тромбоцитами и лимфоцитами. Фибриновое покрытие таких эмболов может защищать опухолевые клетки от элиминации клетками иммунной системы и действия неспецифических факторов защиты.

На заключительном этапе происходят взаимодействие опухолевых клеток с эндотелием венул за счет -рецепторов и CD44 молекул, прикрепление и протеолиз базальной мембраны, инвазия в периваскулярную ткань и рост вторичной опухоли.

В ходе прогрессии опухоли может происходить ее клональная эволюция (Nowell P., 1988), то есть могут появляться новые клоны опухолевых клеток, возникающие в результате вторичных мутаций, что приводит к поликлоновости опухоли и доминированию наиболее агрессивных клонов как итог клональной селекции.

Доброкачественные опухоли характеризуются доминированием опухолевых клеток одного клона на протяжении всего существования, в то время как в злокачественных опухолях постоянно прогрессирует поликлоновость, особенно в низкодифференцированных высокозлокачественных вариантах.

Теория клональной эволюции может помочь в объяснении не только прогрессии злокачественной опухоли и метастазирования, но и дать ответы на такие вопросы:

• почему в опухолях может возникать феномен метаплазии (изменения дифференцировки клеток на отдельных участках);
• как может усиливаться злокачественность опухоли со временем или особеннопосле противоопухолевой терапии;
• почему возникают устойчивые к противоопухолевым воздействиям новообразования спонтанно и после терапевтических воздействий (феномен множественной лекарственной устойчивости опухоли).

Роль стромы опухоли и процессов ангиогенеза в ее автономном росте и прогрессии

Важный структурный компонент опухоли — ее строма. Строма в опухоли, как и строма в нормальной ткани, в основном выполняет трофическую, модулирующую и опорную функции.

Стромальные элементы опухоли представлены клетками и экстрацеллюлярным матриксом соединительной ткани, сосудами и нервными окончаниями. Экстрацеллюлярный матрикс опухолей представлен двумя структурными компонентами: базальными мембранами и интерстициальным соединительнотканным матриксом .

В состав базальных мембран входят коллагены IV, VI и VII типов, гликопротеиды (ламинин, фибронектин, витронектин), протеогликаны (гепаран сульфат и др.). Интерстициальный соединительнотканный матрикс содержит коллагены I и III типов, фибронектин, протеогликаны и гликозаминогликаны.

Происхождение стромы опухоли. Получены убедительные экспериментальные данные о возникновении клеточных элементов стромы опухолей из предсуществующих нормальных соединительнотканных предшественников окружающей опухоль тканей. В 1971 г.

J. Folkman показал, что клетки злокачественных опухолей продуцируют некий фактор, стимулирующий пролиферацию элементов сосудистой стенки и рост сосудов. Это сложное вещество белковой природы назвали фактором Фолькмана.

Как впоследствии было установлено, фактор Фолькмана представляет собой группу факторов роста фибробластов, которых уже известно более 11. Фолькман первым убедительно показал, что стромообразование в опухоли является результатом сложных взаимодействий между опухолевой клеткой и клетками соединительной ткани.

Важную роль в стромообразовании в неоплазме выполняют соединительнотканные клетки как местного, гистиогенного, так и гематогенного происхождения. Стромальные клетки продуцируют разнообразные факторы роста, стимулирующие пролиферацию клеток мезенхимального происхождения (факторы роста фибробластов, фактор роста тромбоцитов, фактор некроза опухоли a, фибронектин, инсулиноподобные факторы роста и др.), некоторые онкобелки (c-sis, c-myc).

Одновременно экспрессируют рецепторы, связывающие факторы роста и онкобелки, что позволяет стимулировать их пролиферацию как по аутокринному, так и по паракринному пути.

Кроме того, сами клетки стромы способны выделять разнообразные протеолитические ферменты, приводящие к деградации экстрацеллюлярного матрикса.

Опухолевые клетки активно участвуют в образовании стромы.

Во-первых , трансформированные клетки стимулируют пролиферацию соединительнотканных клеток по паракринному регуляторному механизму, продуцируют факторы роста и онкопротеины.

Во-вторых , они способны стимулировать синтез и секрецию соединительнотканными клетками компонентов экстрацеллюлярного матрикса.

В-третьих , сами опухолевые клетки способны секретировать определенные компоненты экстрацеллюлярного матрикса. Причем тип таких компонентов имеет характерный состав в некоторых опухолях, что можно использовать при их дифференциальной диагностике.

В-четвертых , опухолевые клетки продуцируют ферменты (коллагеназы и др.), их ингибиторы и активаторы, способствующие или, напротив, препятствующие ифильтрирующему и инвазивному росту злокачественных опухолей. Динамическое равновесие между активаторами коллагеназ и их ингибиторами обеспечивает стабильное состояние опухоли и препятствует прорастанию в прилежащие ткани. В момент роста опухолевые клетки активно синтезируют коллагеназы, эластазы и их ингибиторы.

Злокачественые опухоли часто формируют строму, в которой доминирует тип коллагена стромы соответствующего органа на стадии эмбрионального развития. Так, например, в строме рака легкого преобладающим типом коллагена является коллаген III, характерный для эмбрионального легкого.

Разные опухоли могут отличаться по составу коллагенов стромы. В карциномах, как правило, доминируют коллагены III типа (рак легкого), IV типа (почечно-клеточный рак и нефробластомы), в саркомах — интерстициальные коллагены, но в хондросаркоме — коллаген II. В синовиальной саркоме много коллагена IV.

Описанные различия в композиции стромы особенно важно учитывать при дифференциальной диагностике сарком.

Ангиогенез в опухоли . Рост опухолей зависит от степени развитости в них сосудистой сети. В новообразованиях диаметром менее 1-2 мм питательные вещества и кислород поступают из тканевой жидкости окружающих тканей путем диффузии. Для питания же более крупных новообразований необходима васкуляризация их ткани.

Ангиогенез в опухоли обеспечивается группой ангиогенных факторов роста, некоторые из них могут генерироваться также активированными эпителиальными клетками в очагах хронического воспаления и регенерации. В группу ангиогенных факторов опухоли входят факторы роста фибробластов, эндотелия, сосудов глиомы, кератиноцитов, эпидермоидный фактор роста, ангиогенин, некоторые колониестимулирующие костномозговые факторы и др.

Наряду с факторами роста в ангиогенезе имеет большое значение состав экстрацеллюлярного матрикса стромы опухоли. Благоприятным является содержание в нем компонентов базальных мембран — ламинина, фибронектина и коллагена IV типа.

Формирование сосудов в опухолях происходит на фоне извращенной митогенетической стимуляции и измененного экстрацеллюлярного матрикса. Это приводит к развитию неполноценных сосудов преимущественно капиллярного типа, имеющих нередко прерывистую базальную мембрану и нарушенную эндотелиальную выстилку. Эндотелий может замещаться опухолевыми клетками, а иногда и вовсе отсутствовать.

Роль стромы для опухоли не ограничивается только трофическими и опорными функциями. Строма оказывает модифицирующее воздействие на поведение опухолевых клеток, то есть регуляторно влияет на пролиферацию, дифференцировку опухолевых клеток, возможность инвазивного роста и метастазирования.

Модифицирующее влияние стромы на опухоль осуществляется благодаря наличию на клеточных мембранах опухолевых клеток интегриновых рецепторов и адгезивных молекул, способных передавать сигналы на элементы цитоскелета и дальше в ядро опухолевой клетки.

Интегриновые рецепторы — класс гликопротеидов, расположенных трансмембранно, внутренние концы которых связаны с элементами цитоскелета, а наружный, внеклеточный, способен взаимодействовать с трипептидом субстрата Arg-Gly-Asp.

Каждый рецептор состоит из двух субъединиц a и b, имеющих множество разновидностей. Различные сочетания субъединиц обеспечивают разнообразие и специфичность интегриновых рецепторов.

В опухолях интегриновые рецепторы подразделяются на межклеточные и интегриновые рецепторы между опухолевыми клетками и компонентами экстрацеллюлярного матрикса — ламининовые, фибронектиновые, витронектиновые, к различным типам коллагенов, к адгезивным молекулам семейства CD44.

Интегриновые рецепторы обеспечивают межклеточные взаимодействия между опухолевыми клетками, а также с клетками и экстрацеллюлярным матриксом стромы. В конечном итоге они определяют способность опухоли к инвазивному росту и метастазированию.

Адгезивные молекулы САМ — другой важный компонент клеточных мембран опухолевых клеток, обеспечивающий их взаимодействие между собой и со стромальными компонентами. Они представлены семействами NCAM, LCAM, N-кадгерином, CD44.

При опухолевой трансформации изменяются структура и экспрессия адгезивных молекул, входящих в состав клеточных мембран, в результате чего нарушаются взаимосвязи между опухолевыми клетками, а следовательно, начинаются инвазивный рост и метастазирование.

В зависимости от развитости стромы опухоли подразделяются на органоидные и гистиоидные.

В органоидных опухолях имеются паренхима и развитая строма. Пример органоидных опухолей — различные опухоли из эпителия. Степень развитости стромы может также варьировать от узких редких фиброзных прослоек и сосудов капиллярного типа в медуллярном раке до мощных полей фиброзной ткани, в которой эпителиальные опухолевые цепочки едва бывают различимыми, в фиброзном раке или скирре.

В гистиоидных опухолях доминирует паренхима, строма практически отсутствует, так как представлена лишь тонкостенными сосудами капиллярного типа, необходимыми для питания. По гистиоидному типу построены опухоли из собственной соединительной ткани и некоторые другие неоплазмы.

Итак, можно заключить, что образование стромы в опухоли является сложным многостадийным процессом, основными ступенями которого можно считать:

1. секрецию опухолевыми клетками митогенных цитокинов — различных факторов роста и онкопротеинов, стимулирующих пролиферацию соединительнотканных клеток, прежде всего эндотелия, фибробластов, миофибробластов и гладкомышечных клеток;
2. синтез опухолевыми клетками некоторых компонентов экстрацеллюлярного матрикса — коллагенов, ламинина, фибронектина и др.;
3. пролиферацию и дифференцировку клеток-предшественниц соединительнотканного происхождения, секрецию ими комнонентов экстрацеллюлярноо матрикса и формирование тонкостенных сосудов капиллярного типа, что в совокупности и является стромой опухоли;
4. миграцию в строму опухоли клеток гематогенного происхождения — моноцитов, плазмоцитов, лимфоидных элементов, тучных клеток и др.