Классификация снотворных средств по механизму действия. Классификация снотворных средств. Агонисты бензодиазепиновых рецепторов

Преферанская Нина Германовна
Доцент кафедры фармакологии фармфакультета Первого МГМУ им. И.М. Сеченова, к.ф.н.

При приеме барбитуратов возникает выраженный эффект последействия: сонливость, разбитость, нарушение координации движений, нистагм и другие нежелательные проявления. Длительная терапия этими препаратами вызывает лекарственную зависимость и приводит к развитию привыкания (снижению фармакологического эффекта). Отмена препарата вызывает «синдром отмены», который сопровождается бессонницей, частыми пробуждениями среди ночи, у больных возникает поверхностный сон и их мучают кошмарные сновидения. В дневные часы больные раздражительны и наблюдается угнетенное подавленное настроение. Барбитураты повышают активность микросомальных ферментов печени, поэтому при повторном применении снотворное действие их снижается. При передозировке барбитуратов специфических антидотов нет. В настоящее время барбитураты утратили свое значение как препараты при бессоннице. Основное их применение связано с противосудорожным эффектом и с индукцией микросомальных ферментов печени.

ПРОИЗВОДНЫЕ БЕНЗОДИАЗЕПИНА
Нитразепам (Радедорм, Эуноктин), Флунитразепам (Рогипнол), Триазолам (Хальцион), Мидазолам (Дормикум), Л оразепам (Лорафен).

Бензодиазепины не изменяют структуру сна и в меньшей степени обладают побочными эффектами, чем барбитураты. Помимо снотворного действия, они обладают транквилизирующим (устраняют психическое напряжение), анксиолитическим (противотревожным), седативным (успокаивающим), миорелаксирующим (понижают мышечный тонус), противосудорожным и амнестическим (вызывают кратковременную потерю памяти) действиями. Механизм действия связан с воздействием на барбитуро-бензодиазепино-ГАМК-ергический рецепторный комплекс и с усилением тормозного влияния ГАМК в ЦНС. ГАМК - основной тормозной медиатор ЦНС, выполняющий эту функцию во всех отделах мозга. Бензодиазепины, как и барбитураты, не являются селективными, и свои эффекты проявляют через ГАМК, усиливая ее физиологическое действие. Механизм действия всех бензодиазепинов аналогичен, отличаются эти препараты скоростью наступления и длительностью снотворного эффекта. Препараты с длительным периодом полувыведения Нитразепам (Т½ = 16-48 ч.) и Флунитразепам (Т½ = 24-36 ч.), тогда как Мидазолам, Триазолам короткого действия, Т½ = от 1,5 ч до 3,5 и 5 ч. соответственно.

Нитразепам /Nitrazepamum (Эуноктин, Радедорм) используется как снотворное средство с быстро наступающим эффектом. Нитразепам действует на лимбическую систему мозга, связанную с таламусом, в котором находится один из центров сна. Наиболее эффективен при функционально-эмоциональных расстройствах, сопровождающихся бессонницей. Он обладает также противосудорожным действием, расслабляет скелетную мускулатуру, уменьшает или снимает отрицательные эмоции (чувство страха, беспокойства, напряжения). При применении Нитразепама сон обычно наступает через 45 мин., длится 6-8 ч. Под влиянием Нитразепама увеличивается глубина и продолжительность сна. Т½ = 16-48 ч. Выводится в основном с мочой в виде неактивных метаболитов. Выпускается в тб. по 0,005 и 0,01 г.

Мидазолам (Дормикум) обладает выраженным снотворно-наркотизирующим действием, ускоряет фазы засыпания и пробуждения, улучшает качество сна. Структуру сна не изменяет. В качестве снотворного средства назначают внутрь в тб., покр. обол., 7,5 мг или 15 мг при нарушениях засыпания или раннем пробуждении. После пробуждения возникает ощущение свежести и бодрости.

Производное циклопирролона - Зопиклон / Zopiclonum (Имован, Пиклодорм) является снотворным средством средней продолжительности действия, обычно сон наступает через полчаса после его приема и длится 6-8 ч. Механизм его действия связывают с омега1, омега2 подтипами бензодиазепиновых рецепторов в ЦНС и реализуется через усиление ГАМК-ергических влияний ретикулярной формации. Зопиклон уменьшает период засыпания и количество ночных пробуждений. Важной особенностью препарата является его способность нормализовывать фазовую структуру сна. Зопиклон назначается по 1 тб. перед сном, при необходимости дозу увеличивают до 2 тб. Больным пожилого возраста рекомендуется начинать лечение с ½ тб. Выпускается в тб. по 0,0075 г. В период лечения препаратом не рекомендуется принимать алкогольные напитки.

Производное имидазопиридина - Золпидем / Zolpidem(Ивадал, Гипноген, Санвал) производное имидазопиридина, в отличие от других снотворных, обладает высоким сродством к омега1 подтипу ГАМКА рецепторного комплекса в структурах мозга. Облегчает засыпание, уменьшает частоту ночных пробуждений и удлиняет продолжительность сна до нормы (6-9 ч.). Препарат не нарушает структуры сна, удлиняет 3 и 4 фазы глубокого сна, мало влияя на легкий сон и REM -фазу. В связи с избирательностью действия проявляет слабую анксиолитическую, противосудорожную и миорелаксирующую активность. Важной особенностью Золпидема является отсутствие развития привыкания при длительном применении и уменьшение частоты пробуждения во время сна. Выпускается в тб., покрытых оболочкой, по 10 мг (0,01). Длительность непрерывного приема Зопиклона и Золпидема не должна превышать 4 нед.

Производное пиразолопиримидина - Залеплон /Zaleplon (Анданте), селективно связывается с омега1 подтипом бензодиазепиновых рецепторов, что приводит к открытию нейрональных ионоформных каналов для ионов хлора и развитию гиперполяризации и усилению процессов торможения в ЦНС, оказывая выраженное седативное, незначительное анксиолитическое, противосудорожное и центральное миорелаксирующее действие. При применении препарата существенно снижается латентное время засыпания, не изменяется соотношение различных фаз сна, но удлиняется продолжительность сна. Выпускается в капсулах по 5 мг и 10 мг. Продолжительность терапии не должна превышать 2 нед.

Препарат гормона эпифиза . Гормоном шишковидной железы (эпифиз) является мелатонин, играющий основную роль в механизмах циркадианных (околосуточных) ритмов. Продукция мелатонина зависит от времени суток. Секреция мелатонина увеличивается в темноте (до 70%), а снижается на свету (до 30%). Мелатонин повышает синтез ГАМК и серотонина в среднем мозге и гипоталамусе. Нормализации циркадианного биологического ритма и устранению расстройства сна, связанных с переездами в другой часовой пояс, способствует синтетический аналог этого гормона - мелатонин.

Мелатонин (Мелаксен, Мелавит, Юкалин) действует на мелатониновые рецепторы МТ1 и МТ2, расположенные исключительно в клетках головного мозга. Препарат нормализует циркадные ритмы при десинхронозах, ускоряет адаптацию к быстрой смене часовых поясов и при сменной работе в ночное время. Ускоряет акт засыпания и снижает количество ночных пробуждений, нормализует самочувствие после пробуждения. Он улучшает качество сна, повышает глубину и его продолжительность. Препарат не оказывает «последействия», не вызывает ощущения вялости, разбитости и усталости после утреннего пробуждения. Наиболее эффективен при бессоннице, связанной со сменой часовых поясов, повышенном психоэмоциональном статусе, при десинхронозах. Прием препарата улучшает настроение, влияет на эмоциональную, интеллектуально-мнестическую сферу. Препарат обладает антиоксидантными свойствами, проявляет иммуностимулирующее действие. Из побочных нежелательных проявлений возможны аллергические реакции, головная боль, тошнота, диарея.

Агонист мелатониновых рецепторов - Рамелтеон (Розерем). Новый лекарственный препарат, действующий более избирательно на мелатониновые рецепторы. Стимуляция МТ1 и МТ2 подтипов мелатониновых рецепторов позволяет регулировать 24-часовой цикл «сон-бодрствование». Применяется для лечения первичной бессонницы. Период полувыведения Рамелтеона 3-5 ч., что существенно снижает латентность сна. Препарат хорошо переносится, увеличивает общую продолжительность сна, не давая на следующий день «эффекта последствия». Рекомендуемая доза - 8 мг за полчаса до отхода ко сну. К побочным эффектам приема относят головную боль, сонливость, головокружение, тошноту и усталость. В редких случаях вызывает аллергические реакции, ангионевротический отек языка, глотки и гортани. Прекращение приема препарата не вызывает рецидива заболевания.

Естественная аминокислота мозга - Глицин . Глицинограничивает распространение возбуждения по структурам мозга и нормализует процессы возбуждения и торможения в ЦНС. Синтетический аналог этой аминокислоты - лекарственный препарат Глицин - оказывает отчетливое антистрессовое, противотревожное действие, улучшает умственную работоспособность, уменьшает агрессивность, раздражительность и ослабляет психоэмоциональные реакции. Не вызывает синдрома отмены и повышенной зависимости после отмены. Принимают по 2 тб. д/рассас. за 20 мин. до сна или непосредственно перед сном.

Блокатор Н1-гистаминовых рецепторов - Доксиламин /Doxylamine (Донормил) по химической структуре и действию близок к димедролу и другим гистаминоблокаторам, обладает седативно-снотворной, противоаллергической и М-холинолитической активностью. Рекомендуется при острой и хронической инсомниях. Сохраняет физиологическую структуру сна. Не отмечено синдрома отмены. Среди возможных побочных эффектов отмечается сонливость, сухость во рту, запоры. Не рекомендуется водителям транспорта и лицам, чей род занятий требует повышенной внимательности и быстроты реакций. Выпускается в тб., покрыт. обол., по 0,015 г.

Клометиазол (Геминеврин) по химической структуре близок к витамину В1, но витаминными свойствами не обладает. Оказывает снотворное, седативное, миорелаксирующее и противосудорожное действие. Повышает чувствительность ГАМК-рецепторов к ГАМК. Применяют при нарушениях сна различного характера, особенно показан в состояниях острого возбуждения. Выпускается в капсулах по 0,3 г и д/ин. лиофил. пор. 4 г фл. с растворителем.

Тенотен, тб. д/рассас по 3 мг, содержит аффинноочищенные антитела к мозгоспецифическому белку S -100. Осуществляет в мозге сопряжение синаптических и метаболических процессов, модифицирует функциональную активность белка S -100. Обладает анксиолитическим, снотворным и ноотропным эффектами. Оказывает успокаивающее, ГАМК-миметическое, нейротрофическое, антиастеническое действие и не вызывает гипногенного и миорелаксирующего эффектов. Ингибирует перекисное окисление липидов, вызывая антиоксидантное действие.

БЕЗРЕЦЕПТУРНЫЕ СНОТВОРНЫЕ СРЕДСТВА

Эти препараты не должны содержать сильнодействующих компонентов и обладать выраженным угнетающим действием на ЦНС, снижать работоспособность, внимательность, вызывать привыкания и зависимость. Все препараты обладают мягким успокаивающим действием, снимают нервное напряжение, восстанавливают и нормализуют физиологический сон, улучшают качество сна и способствуют приятному отдыху. Некоторые из них защищают организм от стрессов и облегчают восприятие нервных нагрузок, укрепляют нервную систему. Многие препараты содержат растительные витамины и микроэлементы. После приема таких препаратов не возникает сонливости и привыкания, а в утренние часы наблюдается заметная активность. Прием препаратов помогает организму лучше отдыхать и быстрее восстанавливает свои силы.

Фитопрепараты: Дормиплант, Пассифит, Валериана форте и др.

Дормиплант - комбинированный фитопрепарат, содержит сухие экстракты из корня валерианы и листьев мелиссы. Синергентное седативное действие проявляется совокупностью эффектов действующих веществ. Применяется при бессоннице, связанной с повышенной нервной возбудимостью.

Пассифит - комбинированный фитопрепарат, содержит густой экстракт валерианы, жидкие экстракты шишек хмеля, чабреца и настойки боярышника и мяты. Обладает мягким снотворным эффектом. Выпускается в виде сиропа во флаконах по 100 мл. Показан при различных нарушениях сна.

Гомеопатические средства: сироп гомеопатический Пассамбра, Эдас 306 гранулы Сомноген, Вернисон, Сон, Биолайн Инсомниа, Биолайн Бессонница, тб. Нервохель и др.

Вернисон - гомеопатические гранулы (10 г в пакетике), содержащие в качестве активных компонентов Strychnos nux -vomica С200, Coffea arabica C 200, Atropa belladonna C 200. Применяют при нарушениях сна, связанных с переутомлением, нервным возбуждением, беспокойством, при злоупотреблении кофеинизированных напитков и склонностью к раннему пробуждению. Возможны аллергические реакции, противопоказан при беременности и в детском возрасте до 18 лет.

При нарушениях сна используются БАД Морфей, Слипинг, Баю бай (капли), Ночной Сон (капс.), Триосон плюс, Нервостабил, Нутрии калм, Унаби Юйюба, Мак снотворный, Фитогипноз, Формула сна, Свит Дримс, Софья сонный(сироп) и др.

БАД Баю бай (капли) обладает общеукрепляющим и мягким успокаивающим действием для гиперактивных детей. Нормализует сон, восстанавливает фазы сна, укрепляет нервную систему, снимает раздражительность, повышает работоспособность и улучшает функции головного мозга. Прием препарата помогает детишкам адаптироваться к школьным нагрузкам. Принимают по 5-10 капель за 30 мин. до сна, капли необходимо подержать во рту и проглотить.

Фитогипноз содержит экстракты трав, обладающих снотворным действием. Помогает при прерывистом сне. Активными компонентами являются: пассифлора лекарственная, обладающая успокаивающим и снотворным эффектами; зеленый овес - мягкое седативно-успокаивающее средство; эшштольция калифорнийская - обладающая снотворным и спазмолитическим действием. Применяют по 2 тб., рассасывая, перед сном. Длительность курсового лечения 20 дн.

БАД Слипинг содержит в качестве активных компонентов 100 мг калифорнийской фумаролы и 100 мг георгина. Оказывает мягкое седативное и снотворное действие, способствует приятному отдыху.

Спокойная Ночь - применяют для улучшения качества сна и снятия дневного напряжения. Содержит экстракты аптечной ромашки, хмеля, кизила ямайского и корень валерианы. Обладает мягким успокаивающим действием, вызывая полноценный крепкий освежающий сон без тяжелых побочных эффектов.

Прием любого рецептурного снотворного средства требует обязательной консультации врача-сомнолога. Решение о непосредственном начале лечения снотворными средствами может принимать сам больной. При этом необходимо тщательного проанализировать все возможные ожидаемые положительные (такие как устранение разбитости, слабости, невнимательности) и отрицательные (такие как возникновение привыкания, лекарственной зависимости, нерациональность совместного приема с алкоголем, токсический эффект при превышении рекомендуемых дозировок) результаты применения снотворных лекарственных средств. Только после тщательного взвешивания всех за и против принимайте правильное решение. Если нарушение сна не устраняется в течение 5-7 дн., то следует прекратить прием этого препарата.

Прием безрецептурных препаратов безопасен, но главное - правильно подобрать препарат, в зависимости от формы нарушения сна и входящих в него активных компонентов.

Продолжаем рассматривать нейротропные средства, которые делятся на 3 группы:

Средства, влияющие на афферентную иннервацию;

Центральнодействующие средства;

Средства, влияющие на эфферентную иннервацию, которые были рассмотрены на четырёх предыдущих лекциях.

Начинаем изучать средства, действующие на центральную нервную систему. Следует сразу отметить, что механизм действия многих средств, действующих на центральную нервную систему, до конца неясен, так как ограничены сведения о физиологии и патологии центральной нервной системы: во-первых, недостаточно изучены взаимоотношения между различными функциональными системами; во- вторых, нет полных данных о медиаторах и рецепторах, с которыми они взаимодействуют; в третьих, отсутствуют адекватные экспериментальные модели для большинства заболеваний центральной нервной системы. Тем не менее, благодаря многочисленным исследованиям в этой области, хотя и в общих чертах, мы можем представить механизм возникновения эффектов этих средств.

Центральнодействующие средства имеют большое значение для практической медицины. С помощью этих средств, во-первых, можно подействовать на разные отделы центральной нервной системы; например, на кору головного мозга психостимуляторами и седативными средствами; на подкорку антидепрессантами и антипсихотическими средствами; на спинной мозг препаратами группы стрихнина; во-вторых, с помощью этих средств можно по-разному изменять функциональное состояние центральной нервной системы: 1) повысить её активность психостимуляторами, аналептиками и общетонизирующими средствами; 2) вызвать её угнетение средствами для наркоза, снотворными средствами и др.

Фармакология снотворных средств.

Снотворные средства способствуют наступлению сна и обеспечивают его нормальную продолжительность, но не течение, так как медикаментозный сон отличается от естественного. Следует отметить, что до сих пор до конца не ясен механизм возникновения сна. В медицине долго существовал взгляд И.П. Павлова на сон. Он говорил, что сон есть разлитое торможение коры, спускающееся на подкорку. Но с открытием микроэлектродной техники оказалось, что это не так. Было показано, что во сне некоторые структуры мозга не только не угнетены, а даже находятся в состоянии повышенной активности. Сон- особым образом организованная специфическая деятельность головного мозга (тоже ничего определенного нет, но нет и неправды). В организме есть две системы: гипногенная, к которой относятся некоторые структуры талямуса, гипоталямуса и каудальных отделов ретикулярной формации, при повышении ее активности наступает сон; пробуждающая система, к которой относится восходящая часть ретикулярной формации.

Роль восходящей части ретикулярной формации.

В 1949 году зарубежные нейрофизиологии показали активирующую роль восходящей части ретикулярной формации на кору головного мозга. При этом тонус клеток коры повышается, а рефлекторные реакции становятся более точными и выраженными. Она также поддерживает поток афферентных импульсов, идущих от анализаторов к коре головного мозга. Известно, что импульсы от анализаторов идут по специфическому пути к определенным клеткам коры головного мозга, то есть к корковому представительству анализаторов. При этом от специфического пути обязательно отходят коллатерали на восходящую часть ретикулярной формации, откуда импульсы распространяются веерообразно ко всем клеткам коры, повышая их активность. Это есть неспецифический путь поступления импульсов к коре головного мозга. Биологический смысл этих коллатералей заключается в том, что они способствуют более яркому восприятию импульсов, идущих по специфическому пути, придавая им определенную эмоциональную окраску (пример с тел.). Эти сведения необходимы не только для рассмотрения фармакодинамики снотворных средств, но и некоторых других средств, действующих на центральную нервную систему.

Структура сна.

Различают «медленный» и «быстрый» сон. Медленный сон (ортодоксальный, переднемозговой, синхронизированный) сопровождается появлением на электроэнцефалограмме (ЭЭГ) высокоамплитудных медленных волн. В эту фазу нет сновидений, повышается тонус блуждающего нерва, отсюда может быть брадикардия, некоторое снижение артериального давления, урежение дыхания, про- цессы синтеза веществ превалируют над процессами их распада. Медленный сон занимает 75-80% от всей продолжительности сна. «Быстрый» сон (парадоксаль- ный, заднемозговой, десинхронизированный) сопровождается появлением на ЭЭГ беспорядочных низкочастотных колебаний. В эту фазу отмечаются сновидения, быстрые движения глазных яблок, повышается тонус симпатических нервов, отсюда может возникнуть тахикардия, повышение артериального давления и его нестабильность, учащение дыхания, процессы распада веществ превалируют над процессами их синтеза. Этот сон менее глубокий и занимает 20-25% от всей продолжительности сна. Фазы меняются 4-5 раз в течение 7-8 часов. У детей первых месяцев жизни фаза быстрого сна несколько больше. Дефицит медленного сна вызывает хроническую усталость, тревогу, снижение умственной работоспособности, двигательную неуравновешенность. Недостаточность быстрого сна может вызвать повышенную возбудимость, неврозы (Маркова, Михайлов).

Причины бессонницы.

Могут быть разные: 1)снижение мышечной активности, информационная перегрузка, психоэмоциональное перенапряжение, нарушение гигиены, сна, пита-

ния, режима дня и т.д. 2)самые различные функциональные и органические заболевания центральной нервной системы, заболевания внутренних органов, опорно- двигательного аппарата и др., сопровождающиеся болью, одышкой, лихорадкой и т.д.

Виды бессонницы.

Различают юношескую бессонницу, когда нарушен процесс засыпания (характерна главным образом для молодых), и старческую, когда проблемы с засы- панием нет, но сон поверхностный и прерывистый. Бессонница не только субъек- тивно переносится тяжело, она может привести к патологическим изменениям со стороны центральной нервной системы и внутренних органов. Так, в эксперименте у животных возникает кровоизлияние в мозг, язвы желудочно-кишечного тракта и т.д. Следует отметить, что в промышленноразвитых странах бессонница возникает у 20-40% населения. (Маркова, Михайлов).

Эффекты снотворных средств:

1) снотворный, ради чего их в основном применяют;

2) в больших дозах они могут вызвать наркоз, но для этой цели их не при- меняют, так как имеют небольшую наркотическую широту, то есть диапазон меж- ду дозой, вызывающей наркоз, и дозой, вызывающей угнетение жизненноважных центров, в связи с чем наркоз становится неуправляемым;

3) в малых дозах (1/3, 1/5, 1/10 от снотворной) они вызывают седативный (успокаивающий) эффект, за счет чего потенцируют эффект анальгетиков, сосудо- расширяющих, спазмолитических и других средств;

4) фенобарбитал обладает противоэпилептической активностью;

5) диазепам купирует судорожный синдром и др. эффекты.

Классификация. В зависимости от химической структуры они делятся на:

производные барбитуровой кислоты,

производные бензодиазепина,

препараты разного химического строения; (даже в новом учебнике Харкевича говорится про производное алифатического ряда хлоралгидрате, который в настоящее время в качестве снотворного средства не применяется и перенесен в группу противосудорожных средств, поэтому здесь про него говориться не будет).

Характеристика барбитуратов. Они внедрились в практическую медицину в 1903 году и являются препаратами первого поколения. Барбитуровая кислота лежит в основе химческой структуры не только некоторых снотворных средств, но и некоторых средств для наркоза и противоэпилептических средств. Сама барбитуровая кислота снотворной активностью не обладает, таковой обладают ее производные, которые получают путем замещения атомов водорода при углероде, находящегося в 5 положении различными радикалами. Механизм снотворного эффекта. 1) Барбитураты главным образом в восходящей части ретикулярной формации возбуждают барбитурановые рецепторы, которые функционально связаны с ГАМК-рецепторами и ионофорами хлора, при этом возрастает чувствительность ГАМК-рецепторов к ГАМК, вследствие чего повышается проницаемость мембраны нейронов к отрицательно заряженному хлору, он более активно поступает в клетку, увеличивая электроотрицательность внутренней поверхности мембраны, вызывая гиперполяризацию клетки, что приводит к увеличению постсинаптического тормозного материала. И активность восходящей части ретикулярной формации, то есть пробуждающей системы снижается, устраняется ее активирующее влияние на кору головного мозга, что создает условия для повышения функциональной активности гипногенной системы, и наступает сон. 2) Но это не единственный механизм действия барбитуратов, есть основания полагать, что они нарушают функцию и других ионных каналов (Nа, К, Са); 3) также конкурируют с некоторыми возбуждающими медиаторами (глутамат и др.).

Препараты. Раньше к барбитуратам относили много препаратов, сейчас они почти все сняты с производства. В этой группе остались только фенобарбитал и комбинированный препарат, который состоит из диазепама и производного бар-битуровой кислоты реладорм. Хотя в учебнике Харкевича описывается еще этаминал натрия, о нем говориться не будет, так как он вычеркнут из списка лекарственных средств. Итак, фенобарбитал хорошо всасывается из желудочно-кишечного тракта, 50% его связывается с белками в основном с альбуминами, хорошо проникает через барьеры, в том числе гематоэнцефалический. Метаболизируется ферментами микросомального аппарата печени, выводится почками в измененном и в 25% в неизмененном виде. Период полувыведения препарата, то есть снижение концентрации в плазме крови на 50% от введенной дозы равен 3,5 дням (2-4) (у нов.- 7 суткам Машковский). Препарат вызывает сон продолжительностью 8 часов. В настоящее время в качестве снотворного фенобарбитал применяют редко , так как в связи с медленным выведением наутро возникает последействие, что выражается в общей слабостью, сонливостью и снижением работоспособности. Зато его можно применять перед операцией для потенцирования средств для наркоза. Он, начиная с 1912 года, до сих пор широко применяется для лечения эпилепсии, в малых дозах он применяется вместе с сосудорасширяющими средствами для лечения начальных стадий гипертонической болезни, спазма сосудов головного мозга; вместе с ненаркотическими анальгетиками при зубной, головной, суставной, мышечной боли и боли, связанной с поражением нервов; вместе со спазмолитиками, например, с папаверином – при спастической боли и т.д. Он входит в состав таблеток «Андипал», «Беллатамин», «Теофедрин» и др. Фенобарбитал вызывает феномен «индукции», то есть повышение активности ферментов микросомального аппарата печени, в связи с чем его применяют при гипербилирубинемии у новорожденных детей для профилактики билирубиновой энцефалопатии. При этом билирубин быстрее инактивируется в печени. Это свойство фенобарбитала иногда используют для ускорения инактивации некоторых средств при острых отравлениях ими. В связи с активацией ферментов печени терапевтический эффект некоторых средств, например, непрямых антикоагулянтов, применяемых на фоне фенобарбитала, ослабляется.В настоящее время в качестве снотворного средства широко применяется реладорм (Маркова).

Проблемы возникающие при применении барбитуратов:

1.Как уже было сказано, они вызывают последействие.

2.Нарушают структуру сна. При длительном применении в достаточных дозах они укорачивают фазу быстрого сна, а при их быстрой отмене компенсатор- но эта фаза удлиняется, в связи с чем возникает феномен «отдачи», который выражается в кошмарных сновидениях, в поверхностном и прерывистом сне. Для уменьшения этого явления в больших дозах и длительно (более месяца) их назначать нельзя, делать короткие перерывы и медленно отменять.

3.К ним быстро развивается привыкание, во-первых, потому что они начи- нают быстро инактивироваться в печени, так как сами повышают активность ее ферментов.

4.При регулярном применении в достаточных дозах через 1-3 месяца они вызывают психическую и физическую зависимость к ним. А при их быстрой отмене возникает тяжелый абстинентный синдром, который может закончиться смертельно. Учитывая это, барбитураты заслуживают к себе внимания и в социальном аспекте.

Производные бензодиазепина.

Они появились в 50- е годы прошлого столетия и являются препаратами второго поколения.

Механизм действия. Главным образом в лимбической системе, являющейся центром формирования эмоций, они возбуждают бензодиазепиновые рецепторы, которые функционально связаны с ГАМК-рецепторами и ионофорами хлора. При этом чувствительность ГАМК-рецепторов повышается к ГАМК, а что будет дальше см. в механизме действия барбитуратов. При этом функциональная активность лимбической системы снижается, нарушается ее связь с другими структурами мозга, вследствие чего снижается эмоциональный фон, больной успокаивается, и засыпает. Их эффект связан также с возбуждением бензодиазепиновых рецепторов в восходящей части ретикулярной формации, что приводит к снижению ее функции, а что это значит, об этом говорилось ранее.

Классификация препаратов основана на фармакокинетике, т.е. на скорости элиминации из организма и степени их кумуляции, а соответственно на выраженности и длительности побочных эффектов, то есть последействия, которое выражается в виде общей и мышечной слабости, снижением умственной и физической работоспособности. К препаратам: 1) коротко действующим относится триазолам (t 1 / 2 = 1,5-5 ч.); 2) к средней продолжительности действия – лоразепам, нозепам, темазепам, нитразепам (t 1 / 2 = от 12 до 24 часов); 3) длительно действующим – феназепам, флуразепам, диазепам (t 1 / 2 = 30-40 ч.). Эти средства все вызывают сон продолжительностью 6-8 часов и в настоящее время в качестве снотворных средств применяются широко. Именно они вытеснили из практической медицины большинство барбитуратов, потому что лучше. А именно: они меньше кумулируют и вызывают в связи с этим менее выраженное последействие, к ним медленнее, чем к барбитуратам, развивается привыкание и лекарственная зависимость, они меньше нарушают «структуру» сна, в связи с чем феномен «отдачи» у них выражен слабо.

В последнее время синтезированы золпидем и зопиклон, это препараты третьего поколения и относятся они к группе снотворных средств разного химического строения. Хотя они и не являются производными бензодиазепина, они также возбуждают бензодиазепиновые рецепторы (один подтип) и похожи по фармакодинамике на производные бензодиазепина. Но в отличии от них они обладают большей избирательностью действия, а лучшей переносимостью. Флумазенил – функциональный антогонист производных бензодиазепина, золпидема и зопиклона (подробно о них в новой книге Харкевича).

Принципы назначения.

Снотворные средства оказывают симптоматическое действие, т.е. устраняют бессонницу, но не устраняют ее причину. Поэтому прежде, чем назначить эти средства, необходимо выяснить причину бессонницы и попытаться ее устранить. Снотворные средства применяют тогда, когда причина бессонницы не ясна или ясна, но ее устранить быстро не возможно, а больному надо помочь.

Выбор снотворного средства.

Если снотворное средство показано, необходимо правильно его выбрать. При юношеской бессоннице применяют снотворные средства более короткого действия, тогда как при старческой бессоннице – более длительного действия.

С одной стороны потребность в снотворных средствах в настоящее время растет, а при их применении возникают, как уже было сказано, много проблем. Поэтому подходить к их назначению в каждом отдельном случае необходимо индивидуально, и больной, получающий снотворные средства, должен находиться под наблюдением.

Острое отравление

Оно, как правило, бывает при умышленном применении больших доз этих средств. Характеризуется угнетением центральной нервной системы, при тяжелом отравлении может развиться кома, когда отсутствует сознание и ослаблена рефлек торная деятельность, угнетены жизненноважные центры, что приводит к уменьшению объема легочной вентиляции и к острой сосудистой слабости. Нарушается функция почек. При остром отравлении этими средствами проводится этиотропная и патогенетическая терапия. К этиотропной терапии относится промывание желудка водой, введение активированного угля, на котором осаждается снотворное средство и замедляется его всасывание. Необходимо также ввести солевое слабительное, например, сернокислую магнезию, которая не всасывается из кишечника, тем самым повышает в нем осмотическое давление, что приводит к увеличению объема химуса, а это раздражает барорецепторы кишечника, и возникает понос. Вместе с химусом выводится и снотворное средство. Для ускорения выведения уже всосавшегося снотворного средства проводят форсированный диурез, который заключается в введении большого количества изотонического раствора хлористого натрия, 5% раствора глюкозы и активного мочегонного средства, например, фуросемида (лазикса). 4% раствор гидрокарбоната натрия также ускоряет выведение снотворного средства. При тяжелом отравлении проводят гемосорбцию или гемодиализ (искусственная почка). Патогенетическая терапия направлена на устранение эффектов, вызванных снотворным средством, и на их профилактику. Для этого вводят функциональные антагонисты, например, аналептик кордиамин или психомоторный стимулятор кофеин-бензоат натрия. Эти средства, стимулируя жизненноважные центры, повышают потребность мозговой ткани в кислороде. Их применяют только при легких форма отравления, когда дыхательный и сосудодвигательный центры не очень угнетены и могут возбудиться функциональными антагонистами. В этом случае повышение потребности мозговой ткани в кислороде нивелируется, т.е. перекрывается восстановлением функции жизненноважных центров. И состояние улучшается. При тяжелом отравлении аналептики или психомоторные стимуляторы противопоказаны в связи с тем, что очень угнетенные центры возбудиться не могут, а потребность в кислороде мозговой ткани все равно растет. При этом увеличивается кислородный дефицит головного мозга, и состояние пациента ухудшается. В тяжелых случаях проводят искусственное дыхание. При сосудистой слабости вводят внутривенно прессорные средства, например, мезатон, при сердечной недостаточности – сердечные гликозиды. Из-за уменьшения объема легочной вентиляции может возникнуть пневмония, поэтому таким больным с профилактической целью назначают антибактериальные средства (антибиотики, сульфаниламидные препараты и др.). Прогноз зависит от дозы снотворного средства, своевременного начала лечения и состояния организма.

Хроническое отравление снотворными средствами сопровождается сонливостью, общей слабостью, возможны различные психические нарушения, могут нарушаться функции внутренних органов. Возможно развитие лекарственной зависимости. При лечении этого состояния снотворные средства отменяют постепенно и проводят симптоматическую терапию.

Сон - состояние организма, которое характеризуется прекращением двигательной активности, снижением функции анализаторов, сокращением контакта с окружающей средой, более или менее полным отключением сознания. Сон - это активный процесс, при котором функция гипногенных (способствующих наступлению сна) структур го-ловного мозга (отделы таламуса, гипоталамуса, ретикулярной формации) повышена, а функция активирующих структур (восходящая ретикулярная формация) снижена. Ест е-ственный сон состоит из двух фаз - "медленной" и "быстрой". "Медленный" сон (орто-доксальный, синхронизированный) занимает до 15% всей продолжительности сна, он обеспечивает физический отдых человека. "Быстрый" сон (парадоксальный, десинхро-низированный, сопровождающийся быстрым движением глаз) составляет 20-25% от общей продолжительности сна, в эту фазу происходят важные психические процессы, например, консолидация памяти. Фазы сна чередуются. Нарушение длительности каж-дой фазы (при использовании лекарственых средств, психических нарушениях) крайне неблагоприятно отражается на состояни организма. Например, при лишении человека "быстрого" сна, он в течение всего дня чувствует себя вялым, разбитым и в следующую ночь длительность этой фазы компенсаторно возрастает. При нарушениях сна назнача-ют снотворные средства. Так, при нарушении засыпания назначают короткодействую-щие снотворные средства, а для поддерживания необходимой продолжительности сна используют длительнодействующие препараты. Снотворные средства вызывают по-бочные эффекты: большинство препаратов нарушают естественный сон и вызывают постсомнические нарушения (вялость, заторможенность), развитие привыкания. К бар-битуратам может развиться физическое пристрастие.

Классификация снотворных средств по химическому строению

1. Производные бензодиазепина: нитразепам, флунитразепам.

2. Барбитураты: барбитал-натрий, фенобарбитал, этаминал-натрий.

3. Препараты разных групп: имован, оксибутират натрия (см. средства для наркоза), ди-медрол (см. антигистаминные средства).

Кроме того, снотворные средства различают по силе гипнотического действия, скоро-сти наступления сна и его продолжительности.

Производные бензодиазепина (агонисты бензодиазепиновых рецепторов) Снотворный эффект бензодиазепинов связан с угнетающим влиянием препаратов на лимбическую систему и активирующую ретикулярную формацию. Механизм дейс т-вия бензодиазепинов определяется взаимодействием со специальными бензодиазепино-выми рецепторами. Бензодиазепиновые рецепторы являются частью макромолекулярно-го комплекса, включающего рецепторы, чувствительные к γ-аминомасляной кислоте (ГАМК), бензодиазепинам и барбитуратам, а также ионофоры хлора. За счет аллостери-ческого взаимодействия со специфическими рецепторами бензодиазепины повышают аффинитет ГАМК к ГАМКд-рецепторам и усиливают тормозное влияние ГАМК. Про-исходит более частое открывание ионофоров хлора, при этом повышается поступление хлора внутрь нейронов, что приводит к увеличению тормозного постсинаптического по-тенциала.

Нитразепам оказывает выраженное снотворное, анксиолитическое, противосудорожное и центральное миорелаксирующее действие. Снотворное действие нитразепама насту-пает через 30-60 минут и продолжается до 8 часов. Препарат умеренно угнетает фазу "быстрого" сна. Он хорошо всасывается, имеет большой период полувыведения, мета-болизируется в печени. Препарат кумулирует. При повторном применении развивается привыкание. Показания для назначения - расстройства сна, особенно связанные с эмо-циональным напряжением, беспокойством, тревогой.

Производные бензодиазепина - мидазолам (дормикум), флунитразепам (рогипнол), ал-празолам также используются в качестве снотворных средств.

Бензодиазепины отличаются от барбитуратов тем, что в меньшей степени изме-няют структуру сна, обладают большей широтой терапевтического действия, не выз ы-вают активации микросомальных ферментов.

Производные барбитуровой кислоты

Барбитураты взаимодействуют с аллостерическим участком ГАМКд-бензодиазепин-барбитуратного рецепторного комплекса и повышают аффинитет ГАМК к ГАМК А -рецепторам. Этот механизм приводит к угнетению ретикулярной формации. Фенобарбитал - это производное барбитуровой кислоты, обладающее длительным сно-творным действием. При приеме препарата сон наступает через 30-60 минут. Продол-жительность снотворного действия фенобарбитала - 8 часов. Сон, который вызывают барбитураты, менее физиологичен, чем сон, вызванный бензодиазепинами. Барбитураты существенно укорачивают "быстрый" сон, что при отмене препарата может приводить к развитию синдрома "отдачи"(возникает компенсация в форме увеличения доли "быстро-го" сна). Барбитураты обладают противоэпилептической и противосудорожной активно-стью. Фенобарбитал вызывает индукцию микросомальных ферментов печени, что по-вышает скорость биотрансформации ксенобиотиков и самого фенобарбитала. При по-вторном применении фенобарбитала активность его снижается, развивается привыка-ние. Симптомы привыкания появляются через две недели постоянного применения пре-парата. Длительное применение барбитуратов может приводить к развитию лекарствен-ной зависимости. После барбитуратного сна часто возникает вялость, разбитость, сни-жение внимания.

Передозировка барбитуратами приводит к угнетению дыхательного центра. Лече-ние отравления начинают с промывания желудка, форсированного диуреза. При кома-тозном состоянии используется искусственная вентиляция легких. Антагонист барбиту-ратов - аналептик - бемегрид.

Другие группы снотворных средств

Имован (зопиклон) является представителем нового класса психотропных средств -циклопирролонов, структурно отличных от бензодиазепинов и барбитуратов. Снотвор-ное действие имована обусловлено высокой степенью сродства к местам связывания на рецепторном комплексе ГАМК в ЦНС. Имован быстро вызывает сон и поддерживает его, не уменьшая доли "быстрого" сна. Отсутствие сонливости наутро выгодно отлич а-ют имован от препаратов бензодиазепинового и барбитуратового ряда. Период полу-жизни - 3,5-6 часов. Многократный прием имована не сопровождается кумуляцией пре-парата или его метаболитов. Имован показан для лечения бессонницы, в том числе за-трудненного засыпания, ночных и ранних пробуждений, а также вторичных нарушений сна при психических расстройствах. Длительное применение имована, как и других сно-творных, не рекомендуется; курс лечения не должен превышать 4 недели. Наиболее час-тым побочным эффектом является ощущение горького или металлического вкуса во рту. Реже встречаются желудочно*кишечные нарушения (тошнота, рвота) и психические нарушения (раздражительность, спутанность сознания, подавленное настроение). При пробуждении может отмечаться сонливость и реже головокружение и нарушение коор-динации.

ПРОТИВОСУДОРОЖНЫЕ И ПРОТИВОЭПИЛЕПТИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА

Противосудорожные средства используют для устранения судорог любого прои с-хождения. Причиной возникновения судорог могут быть заболевания ЦНС (менингит, энцефалит, эпилепсия), нарушение обменных процессов (гипокальциемия), гипертермия, интоксикация. Механизм действия противосудорожных средств заключается в уг-нетении повышенной активности нейронов, участвующих в формировании судорожной реакции и в подавлении иррадиации возбуждения путем нарушения синаптической пе-редачи. К противосудорожным средствам относят оксибутират натрия (см. средства для наркоза), бензодиазепины. барбитураты, магния сульфат.

Противоэпилептические средства применяют для предупреждения или уменьше-ния судорог или соответствующих им эквивалентов (потеря сознания, вегетативные рас-стройства), наблюдаемых при периодически возникающих приступах различных форм эпилепсии. Единого механизма противоэпилептического действия у препаратов нет. Одни (дифенин, карбамазепин) блокируют натриевые каналы, другие (барбитураты, бензодиазепины) активируют ГАМК-систему и увеличивают поток в клетку хлора, тр е-тьи (триметин) блокируют кальциевые каналы. Различают несколько форм эпилепсии:

большие припадки - генерализованные тонико-клонические судороги с потерей созна-ния, сменяющиеся через несколько минут общим угнетением ЦНС; малые припадки -кратковременная утрата сознания с миоклоническими судорогами; психомоторные автоматизмы - немотивированные действия с выключенным сознанием. В соответствии с клиническими проявлениями эпилепсии классифицируют противоэпи-лептические средства:

1. Средства, применяемые при больших эпилептических припадках: фенобарбитал, ди-фенин, гексамидин,.

2. Средства, применяемые при малых эпилептических припадках: этосукцимид, вальп-роат натрия, клоназепам.

3. Средства, применяемые при психомоторных припадках: карбамазепин, дифенин.

4. Средства, применяемые при эпилептическом статусе: сибазон, фенобарбитал-натрий.

Средства, применяемые при больших эпилептических припадках Фенобарбитал (см. снотворные средства) для лечения эпилепсии используют в субгип-нотических дозах. Эффективность препарата определяется его угнетающим влиянием на возбудимость нейронов эпилептогенного очага, а также на распространение нервных импульсов. При длительном применении фенобарбитала увеличивается образование и активность микросомальных ферментов печени. Фенобарбитал медленно и хорошо вса-сывается в тонкой кишке, его биодоступность - 80%. Максимальная концентрация в крови создается через 6-12 часов после приема разовой дозы препарата. Период полу-жизни составляет в среднем около 10 часов. При назначении препарата, особенно в пер-вое время отмечается сонливость.

Дифенин блокирует натривые каналы, пролонгирует время их инактивации и тем самым препятствует генерации и распространению электрических разрядов в ЦНС и этим пре-дупреждает развитие судорог. Дифенин очень хорошо всасывается в ЖКТ, его биодос-тупность достигает почти 100%. На 90% он связывается с белками плазмы крови, даже небольшое снижение связывания с альбуминами приводит к значительному возраста-нию количества свободного вещества в крови, усилению его эффектов и возможности развития интоксикации. Стабильная концентрация в крови достигается через 1-2 недели приема препарата. Метаболизм дифенина происходит за счет его гидроксилирования в печени с образованием глюкуронидов. Дифенин - активный индуктор микросомальных ферментов гепатоцитов. Он стимулирует собственную биотрансформацию, а также инактивацию в печени других противоэпилептических средств, стероидных гормонов, тироксина, витамина Д. Лечение эпилепсии длительное и поэтому большое внимание необходимо уделять развитию побочных эффектов. Длительный прием препарата вызы-вает развитие периферической нейропатии, гиперплазию десен, гирсутизм, мегалобла-стическую анемию.

Гексамидин по химической структуре близок фенобарбиталу, но менее активен. Препа-рат хорошо всасывается. В процессе метаболизма в печени 25% гексамидина превраща-ется в фенобарбитал. Препарат может вызывать сонливость, головокружение.

Средства, применяемые при малых эпилептических припадках

Этосуксимид - быстро и полно всасывается при приеме внутрь, максимальная концен-трация в крови создается через 1-4 часа. С белками плазмы крови препарат не связыва-ется, биотрансформируется в печени путем гидроксилирования и глюкуронизации. С мочой в неизменном виде экскретируется около 20% введенной дозы этосуксемида. Не-желательные побочные эффекты: беспокойство, боли в животе, при длительном приме-нении - развитие эозинофилии и других нарушений кроветворения, красной волчанки. Натрия вальпроат - ингибитор ГАМК-трансаминазы - уменьшает инактивацию ГАМК -одного из основных тормозных нейромедиаторов. Препарат не только предупреждает развитие эпилептических припадков, но и улучшает психический статус больного, его настроение. Препарат хорошо всасывается в ЖКТ, биодоступность составлен около 100%. С белками плазмы крови натрия вальпроат связан приблизительно на 90%. При-знаками интоксикации натрия вальпроатом являются заторможенность, нистагм, нару-шения равновесия и координации. При длительном применении возможно поражение печени, панкреатит, снижение агрегации тромбоцитов.

Клоназепам относится к группе бензодиазепинов, являющихся ГАМК-потенцирующими средствами, способными повышать чувствительность ГАМКд-рецепторов к ГАМК. Биодоступность клоназепама составляет около 98%, биотрансформируется в печени. Побочные эффекты: повышенная утомляемость, дисфория, нарушения координации, нистагм.

Средства, применяемые при психомоторных припадках

Карбамазепин (финлепсин) похож по структуре на трициклические антидепрессанты. Механизм действия препарата связывают с блокадой натриевых каналов. Его противо-эпилептический эффект сопровождается улучшением поведения и настроения больных. Карбамазепин кроме противоэпилептического действия обладает способностью снимать боли при невралгии тройничного нерва. При приеме внутрь всасывается медленно, био-доступность - 80 %. Биотрансформируется с появлением активного метаболита в печени - эпоксида. Эпоксид обладает противоэпилептической активностью, составляющей 1/3 от таковой у карбамазепина. Карбамазепин относится к индукторам микросомальных ферментов печени, причем стимулирует и собственную биотрансформацию. Его период полужизни в течение первых недель лечения снижается примерно с 35 до 15-20 часов. Первые признаки интоксикации: диплопия, нарушения равновесия и координации, а также угнетение ЦНС, нарушение функции ЖКТ. При длительном применении препа-рата возможно появление сыпи на коже, поражение кроветворной функции костного мозга, нарушение функции почек и печени.

ПРОТИВОПАРКИНСОНИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА

Паркинсонизм - синдром поражения экстрапирамидной нервной системы, харак-теризующийся сочетанием тремора (дрожания), экстрапирамидной мышечной ригидно-сти (резко повышенным тонусом мышц) и акинезии (скованностью движений). Разли-чают болезнь Паркинсона, вторичный паркинсонизм (сосудистый, лекарственный, и др.) и синдром паркинсонизма при дегенеративных и наследственных заболеваниях ЦНС. Несмотря на различную этиологию этих заболеваний, патогенез симптомов схо-ден и связан с прогрессирующей дегенерацией нигростриарных нейронов, в результате чего снижаются синтез дофамина и активность дофаминергических систем, при этом ак-тивность холинергических систем (которые также принимают участие в регуляции мо

торных функций) относительно или абсолютно повышается. Фармакотерапия паркинсо-низма направлена на коррекцию этого дисбаланса нейромедиаторов, обеспечивающих деятельность экстрапирамидной нервной системы. Для фармакотерапии паркинсонизма применяют:

1. Средства, влияющие на дофаминергические структуры мозга: а).Предшественник дофамина - леводопа, леводопа с ингибитором ДОФА-

декарбоксилазы - - карбидопой (наком);

б). Дофаминомиметики - прямые (бромокриптин) и непрямые (мидантан)

2. Вещества, угнетающие холинергические структуры мозга (центральные холиноли-тики) - циклодол.

Средства, влияющие на дофаминергические структуры мозга Леводопа

Так как дофамин (и другие катехоламины) не проходит через гематоэнцефалический барьер (ГЭБ), для заместительной терапии применяют метаболический предшественник дофамина - леводопу, которая проходит через ГЭБ и в дофаминергических нейронах под действием церебральной ДОФА-декарбоксилазы (ДДК) превращается в дофамин. Лево-допа снижает мышечную ригидность и гипокинезию при небольшом воздействии на тремор Лечение начинают с субпороговой дозы и постепенно, в течение 1,5-2 мес, по-вышают дозу до наступления эффекта. При быстром увеличении индивидуальной дозы возрастает риск раннего появления побочных эффектов со стороны желудочно-кишечного тракта и сердечно-сосудистой системы. Это обусловлено тем, что в желу-дочно-кишечном тракте и кровяном русле происходит "преждевременное" декарбокси-лирование леводопы с образованием не только дофамина, но и норадреналина и адрена-лина. Это в 50 - 60% случаев приводит к появлению тошноты, рвоты, кишечным диски-незиям, нарушению сердечного ритма, стенокардии и колебанию артериального давле-ния. "Преждевременному" декарбоксилированию подвергается до 80% принятой внутрь леводопы и только 1/5 часть принятой дозы достигает головного мозга и метаболизиру-ется церебральной ДДК с образованием дофамина. Поэтому целесообразно применение леводопы в сочетании с ингибиторами периферической ДДК - карбидопой или бенсе-разидом Ингибиторы периферической ДДК тормозят преждевременное декарбоксили-рование леводопы в желудочно-кишечном тракте и кровеносном русле. При приеме препаратов леводопы с ингибитором ДДК частота сердечно-сосудистых и гастроэнтеро-логических осложнений снижается до 4- 6%. В то же время торможение "преждевре-менного" декарбоксилирования в 5 раз увеличивает поступление принятой дозы леводо-пы через ГЭБ в головной мозг. Поэтому при замене "чистой" леводопы препаратами с ингибитором ДДК назначают в 5 раз меньшую дозу леводопы.

Бромкриптин - производное алкалоида спорыньи - эргокриптина. Является специфиче-ским агонистом О 2 -дофаминовых рецепторов. Препарат обладает отчетливой противо-паркинсонической активностью. В связи с влиянием на дофаминовые рецепторы гипо-талямуса бромкриптин оказывает тормозящее действие на секрецию гормонов передней доли гипофиза, особенно пролактина и соматотропина. Недостатками являются мень-шая эффективность по сравнению с леводопой и большая частота побочных эффектов (тошнота, рвота, анорексия, понос, ортостатическая гипотония, периферический вазос-пазм, психические расстройства).

Амантадин (мидантан) эффективен почти у половины больных, особенно в сочетании с антихолинергическими средствами. Амантадин блокирует глутаматные рецепторы, уси-ливает выделение допамина в синаптическую щель. Его положительным качеством яв-ляется воздействие на тремор. Побочными эффектами при лечении амантадином являются беспокойство, головокружение. Глюкуронид мидантана - глудантан уступает в фармакотерапевтической активности амантадину гидрохлориду, но реже дает побочные эффекты.

Селегилин (депренил, юмекс) - селективный ингибитор моноаминоксидазы типа В (МАО-В), которая участвует в деградации дофамина. Таким образом, селегилин потен-цирует эффект леводопы. Селегилин увеличивает продолжительность жизни больных, получающих леводопу. Этот препарат оказывает антиоксидантное действие на допами-нергические клетки, а возможно обладает нейропротекторным действием, замедляя про-грессирование заболевания.

Ингибиторы катехол-О-метил-трансферазы (КОМТ)

КОМТ в результате естественного метаболизма преобразует L-ДОФА в 3-0-метилдофу, а дофамин - в 3-0-метипдофамин. Эти соединения не участвуют в осуществлении функ-ции дофаминовых нейронов. Ингибиторы КОМТ препятствуют метаболизму дофамина и его предшественника. Ингибитором КОМТ, проходящим ГЭБ, т. е. действующим и на периферии, и в головном мозге, является толкапон. Добавление толкапона к леводопе повышает и пролонгирует стабильный уровень леводопы в плазме на 65%.

Холинолитические средства (См. холинолитики)

Холинолитические средства при паркинсонизме купируют относительное или абсо-лютное повышение активности холинергических систем. Все они являются антагони-стами холинорецепторов и клинически приблизительно равноценны. Улучшение насту-пает у 3/4 больных, причем особенно уменьшается ригидность. Холинолитические сред-ства противопоказаны при глаукоме и аденоме предстательной железы. Побочные явле-ния: сухость во рту, нарушение зрения. Наиболее часто применяемый при паркинсо-низме холинолитик - циклодол.

Rp: Nitrazepami 0,005

D.t.d. N 10 in tab.

S. no 1 таблетке на ночь

Rp: Phenobarbitali 0,05

D.t.d. N 10 in tab.

S. no 1 таблетке на ночь

Rp:Diphenini 0,117

D.t.d. N 10 in tab.

Rp: Clonazepami 0,001

D.t.d. N 20 in tab.

S. no 1 таблетке 3 раза в день

Rp: Carbamasepini 0,2

D.t.d. N 10 in tab.

S. no 1 таблетке 3 раза в день

Rp: Sol. Sibazoni 0,5% - 2 ml

D.t.d. N 10 in ampull.

S. no 2 мл в/мышечно

Rp: Levodopi 0,25

D.t.d. N 100 in tab.

S. no 1 таблетке 4 раза в день

Rp: Tab. "Nakom"

D.t.d. N 50 in tab.

S. no 1 таблетке 3 раза в день

Rp: Cyclodoli 0,002

D.t.d. N 40 in tab.

S. no 1 таблетке 3 раза в день

Rp: Midantani 0,1

D.t.d. N 10 in tab.

S. no 1 таблетке 3 раза в день

• Химическая группа или класс препаратов	МНН
  	короткого действия (1-5 ч)	средней продол­жительности действия (5—8 ч)	длительного действия (более 8 ч)
  Барбитураты			Фенобарбитал .
  Бензодиазепины	Триазолам , Мидазолам .	Темазепам .	Флунитразепам , эстазолам , нитразепам , диазепам .
  Циклопирролоны	Зопиклон .
  Имидазопиридины	Золпидем .
  Производные глицерола			Мепробамат .
  Альдегиды		Хлоралгидрат .
  Седативные нейролептики			Хлорпромазин , Клозапин , Хлорпротиксен , Промазин , Левомепромазин , Тиоридазин .
  Седативные антидепрессанты		Пипофезин , Бензоклидин .	Амитриптилин , Флуацизин .
  Антигистаминные препараты			Дифенгидрамин , Гидроксизин , Доксиламин , Прометазин .
  Бромуреиды			Бромизовал .
  Тиазоловые производные	Клометиазол .

Барбитураты оказывают быстрый снотворный эффект даже в тяжё­лых случаях бессонницы, но существенно нарушают физиологичес­кую структуру сна, укорачивая парадоксальную фазу.

Основной механизм снотворного, противосудорожного и седативного влия­ний барбитуратов — аллостерическое взаимодействие с участком ГАМК-рецепторного комплекса, что приводит к повышению чув­ствительности ГАМК-рецептора к медиатору и увеличению продол­жительности активированного состояния хлорных каналов, связан­ных с этим рецепторным комплексом. В результате возникает, например, угнетение стимулирующего влияния ретикулярной фор­мации стволовой части головного мозга на его кору.

Бензодиазепиновые производные наиболее широко применяют в качестве снотворных препаратов. В отличие от барбитуратов, они в меньшей степени нарушают нормальную структуру сна, значитель­но менее опасны в отношении формирования зависимости, не вы­зывают выраженных побочных эффектов

Зопиклон и золпидем — представители новых классов химических соединений. Золпидем избирательно взаимодействует с бензодиа-зепиновыми со,-рецепторами, что облегчает ГАМК-ергическую пе­редачу. Зопиклон непосредственно связывается с хлорным ионофором, регулируемым ГАМК. Увеличение поступления ионов хлора в клетку вызывает гиперполяризацию мембраны и, соответственно, сильное торможение нейрона. В отличие от бензодиазепинов но­ вые препараты связываются только с центральными бензодиазепиновыми рецепторами и не обладают сродством к периферическим.
Зопиклон в отличие от бензодиазепинов не влияет на длительность парадоксальной фазы сна, необходимой для восстановления пси­хических функций, памяти, способности к обучению, и несколько удлиняет медленноволновую фазу, важную для физического восста­
новления. Золпидем в меньшей степени увеличивает длительность медленноволнового сна, но более часто, особенно при длительном применении, удлиняет парадоксальную фазу сна.

Мепробамат , подобно барбитуратам, угнетает парадоксальную фазу сна, к нему развивается зависимость.

Клометиазол и хлоралгидрат обладают очень быстрым снотворным эффектом и практически не нарушают структуру сна, но клометиазол относят к препаратам, обладающим выраженной способностью вызывать лекарственную зависимость.

Бромуреиды в последние годы используют редко. Они быстро всасываются, но обладают крайне замедленным метаболизмом, что часто служит причиной развития кумуляции и «бромизма» (кожные воспалительные заболевания, конъюнктивит, атаксия, пурпура, агранулоцитоз, тромбоцитопения, депрессия или де­лирий).

В качестве снотворных до сих пор нередко используют некоторые антигистаминные средства: дифенгидрамин, гидроксизин, доксиламин, прометазин. Они вызывают угнетение парадоксальной фа­зы сна, сильное «последействие» (головные боли, сонливость поутрам) и обладают холиноблокирующими свойствами. Наиболее
важным преимуществом антигистаминных препаратов считают отсутствие формирования зависимости даже при длительном при­менении

В «большой» психиатрии при психотических состояниях для коррекции нарушений сна в зависимости от ведущего синдро­ма применяют седативные нейролептики или седативные анти­депрессанты.

К снотворным препаратам относятся лекарственные средства из групп барбитуратов, бензодиазепинов и средства, не входящие в эти две группы (бензотиазины).

Классификация снотворных препаратов

Производные бензодиазепина

• Бротизолам
• Лоразепам
• Мидазолам
• Нитразепам
• Триазолам
• Флунитразепам
• Флуразепам
• Эстазолам

Барбитураты

• Амобарбитал
• Фенобарбитал

Препараты разных химических групп

• Бромизовал
• Глутетимид
• Доксиламин
• Золпидем
• Зопиклон
• Клометиазол
• Метаквалон

С 60-х гг. ХХ в. место барбитуратов стали занимать препараты группы бензодиазепинов. Они были менее токсичными, чем барбитураты. Сравнительно недавно появились еще более безопасные снотворные средства, не относящиеся к группе бензо-тиазинов: зопиклон и золпидем.

По силе действия снотворные препараты можно классифицировать следующим образом. Наиболее выраженным снотворным действием обладают барбитураты, а также содержащие их комбинированные средства. Весьма существенное снотворное действие оказывают зопиклон, лоразепам, метаквалон, нитразепам, триазолам, флунитразепам, флуразепам; менее выраженное — золпидем, мидазолам, клометиазол; еще слабее — бромизовал.

В зависимости от времени наступления снотворного эффекта выделяют препараты быстрого действия (наступление сна через 15-30 мин после приема снотворного препарата) и снотворные средства относительно медленного действия (наступление сна через 60 мин). К первой группе принадлежат амобарбитал, бромизовал, глутетимид, доксиламин, зопиклон, лоразепам, метаквалон, мидазолам, нитразепам, флунитразепам, флуразепам; ко второй — фенобарбитал.

По длительности снотворного эффекта различают снотворные препараты, вызывающие короткий и длительный сон. Самый короткий сон (4-5 ч) вызывают мидазолам и триазолам. Обычно эти препараты не оказывают постсомнического действия. Более длительный сон (5-6 ч) вызывают бромизовал и лоразепам, а также глутетимид и зопиклон. Сон средней продолжительности (6-8 ч) вызывают амобарбитал, лоразепам, метаквалон, нитразепам, фенобарбитал и флуразепам.

Наиболее длительный сон (7-9 ч) наступает после приема флунитразепама.

Выраженность и частота побочных явлений снотворных препаратов побуждают по возможности пытаться корригировать нарушения ночного сна седативными средствами (такими как препараты травы пустырника, корневища с корнями валерианы лекарственной, листьев мяты перечной), а также различными немедикаментозыми методами (в частности, соблюдением режима и созданием условий для сна) и некоторыми транквилизаторами с седативным эффектом. Однако при истинной инсомнии () применение снотворных препаратов более эффективно и потому широко распространено.

В настоящее время некоторые из ранее применяемых снотворных препаратов (глутетимид, клометиазол, метаквалон), а также отдельные производные бензодиазепина (бротизолам) не зарегистрированы.

Механизм действия и фармакологические эффекты снотворных препаратов

По современным представлениям, сон — процесс, при котором активность гипногенных (синхронизирующих) структур головного мозга повышена, а пробуждающее действие ретикулярной формации, вызывающей повышение тонуса коры полушарий большого мозга и десинхронизацию электроэнцефалограммы (ЭЭГ), снижено.

Барбитураты действуют преимущественно на уровне стволовых структур, производные бензодиазепина — на уровне лимбической системы и ее связей с другими структурами, обеспечивающими циклическую смену сна и бодрствования.

Снотворное действие производных бензодиазепина связывают с их взаимодействием с соответствующими бензодиазепиновыми рецепторами и активизацией ГАМК-ергической системы, благодаря чему функциональная активность гипногенных структур становится относительно преобладающей. Помимо этого, не последнюю роль играет снижение внутриклеточного энергетического обмена в результате уменьшения активности митохондрий.

Уменьшение активности внутриклеточного обмена лежит и в основе антигипоксического действия барбитуратов. Однако они одновременно снижают возбудимость дыхательного центра, уменьшая его чувствительность к физиологическому раздражителю (СО2), что при повышении дозы препарата приводит к угнетению кардио-респираторной деятельности. Кроме того, барбитураты усиливают активность микросомальных ферментов печени, участвующих в метаболизме и инактивации других лекарственных средств (ЛС), применяемых одновременно, что способствует снижению эффективности последних.

Как установлено в 60-х гг., снотворные препараты обычно деформируют формулу сна, подавляя фазу быстрого сна. Спровоцированный ими сон существенно отличается от естественного сна. Значительный недостаток сна под влиянием снотворных средств — чувство утомления и разбитости, отмечаемое после пробуждения, что негативно сказывается на общем состоянии.

Наряду со снотворным эффектом, все препараты этой группы в небольших дозах оказывают седативное действие, нормализуют легкие формы вегетативной дисфункции. С этой целью чаще применяют фенобарбитал в дозе 10-30 мг 3 раза/сутки (обычно в составе комбинированных средств).

Производные бензодиазепина, прежде всего лоразепам, кроме снотворного, обладают существенным транквилизирующим, антиневротическим, анксиолитическим действием, и их нередко используют и с этой целью. Противоэпилептическое действие свойственно золпидему, фенобарбиталу и производным бензодиазепина (нитразепаму, флунитразепаму, клометиазолу). Значительный миорелаксирующий эффект характерен для производных бензодиазепина (нитразепама, флунитразепама), а также золпидема. Аналгезирующими свойствами обладает метаквалон, спазмолитическими — фенобарбитал (в дозе 10-50 мг 3 раза в сутки). Антигистаминное действие свойственно доксиламину. Барбитураты обладают антиоксидантными свойствами. Противорвотное действие оказывает лоразепам.

Фармакокинетика снотворных препаратов

Препараты, обладающие снотворным эффектом, принятые внутрь, попадают в кровь главным образом из тонкой кишки. Скорость этого процесса зависит от свойств препарата, от состояния слизистой оболочки кишечника, его моторики, особенностей содержимого и рН среды. В итоге снотворные ЛС угнетают активность клеток активирующей системы ретикулярной формации и стимулируют продукцию эндогенных химических соединений, способствующих появлению и поддержанию сна.

В организме пациента большинство препаратов, в том числе снотворные средства, подвергаются биотрансформации, в которой велика роль соответствующих ферментов, в частности, микросомальных ферментов печени. В процессе метаболизма путем конъюгации и оксидации происходит трансформация молекул ЛС. При этом из более крупных молекул, зачастую липофильных, образуются относительно мелкие молекулы, преимущественно гидрофильные, выделяемые из организма главным образом через почки. Процессы метаболизма снотворных препаратов в значительной степени зависят от многих обстоятельств, в частности от возраста пациента, функций печени, принимаемой пищи и вводимых одновременно других ЛС. Препараты и их метаболиты выводятся почками, в меньшей степени через пищеварительный тракт, а у кормящей матери и с молоком, что может сказываться на состоянии ребенка.

Продолжительность действия снотворных препаратов определяется периодом полувыведения, в свою очередь, зависящим от многих условий. Это имеет значение для определения дозы и времени приема препарата, а также тенденции к его кумуляции.

Место снотворных в лечении болезней

Основным показанием для применения снотворных средств служат нарушения сна с затрудненным засыпанием, интра-сомническими расстройствами и ранним пробуждением.

При преходящих и кратковременных нарушениях сна рекомендуют прием короткодействующих бензадиазепинов, зопиклона или золпидема, а также транквилизаторов с седативным действием. При хронических нарушениях сна выбор препарата зависит от выраженности и стойкости этих нарушений, их характера и возможности их коррекции. При стойких, выраженных нарушениях сна применяют препараты с сильным снотворным действием в высоких дозах, иногда приближающихся к максимально допустимым: флунитразепам, золпидем, зопиклон, а также барбитураты в сочетании с транквилизаторами седативного, анксиолитического действия в средних терапевтических дозах. При умеренно выраженных нарушениях сна применяют те же препараты в меньших дозах или лоразепам, нитразепам в средних терапевтических дозах. При легких нарушениях сна нередко достаточно назначения бромизовала, седативных средств, транквилизаторов с седативным и анксиолитическим действием.

Затруднения при засыпании обычно связаны с психоэмоциональным напряжением, чувством тревоги и ригидностью аффективной реакции. Следовательно, для их купирования в большинстве случаев достаточно приема транквилизаторов с седативным действием за 1-2 ч до сна. При более выраженных затруднениях засыпания рекомендуют за 30-40 мин до отхода ко сну принять снотворные препараты бензодиазепины: нитразепам, лоразепам, флунитразепам.

При интрасомнических нарушениях (поверхностный сон, частые пробуждения, приводящие, как правило, к недостаточному по качеству сну, сонливости, чувству неудовлетворенности сном) целесообразно применение длительно действующих препаратов (нитразепама, лоразепама, флунитразепама). Выбор препарата в пределах этого перечня определяется тяжестью нарушения сна; начинают с более мягкодействующих ЛС.

При раннем пробуждении также показаны препараты с длительным действием. Хороший эффект обеспечивают свечи, так как вследствие более медленного всасывания лекарственный препарат начинает действовать через 3-5 ч. Применяют также препараты короткого действия при пробуждении ночью. Для приема после пробуждения можно подобрать дозу препарата, обеспечивающего терапевтический эффект (часто это половина терапевтической дозы при приеме на ночь).

При нарушениях сна у больных с болевым синдромом эффективен золпидем, а также другие снотворные в сочетании с ненаркотическими анальгетиками в средних терапевтических дозах.

Больным старческого возраста не следует назначать барбитураты. Прежде всего, надо устранить все возможные причины нарушения сна (такие как боли, кашель, потребность в согревании ног). Производные бензодиазепина назначают в минимальных дозах. При необходимости дозу увеличивают, комбинируя с другими препаратами для усиления снотворного эффекта (например, с седативными средствами или анальгетиками, по показаниям). Тяга пожилых людей к снотворным препаратам, обусловленная обычным уменьшением естественного сна с возрастом, особенно значительна. При этом побочные явления, вызванные применением снотворных средств, у них, как правило, более выражены и включают, в частности, головокружение, снижение памяти и расстройство ориентации, что нередко ошибочно расценивают как проявления сенильной деменции. Таким образом, применение снотворных средств целесообразно лишь по действительным показаниям. В процессе их применения следует пользоваться минимальными дозами препаратов, принимая их короткими курсами (в пределах 3 нед).

Существуют различные мнения о рациональном медикаментозном лечении диссомний. Его проводят как эпизодически, так и курсами, которые, однако, не должны приобретать затяжной характер. При проведении курсов лечения отменять препараты надо с постепенным уменьшением дозы снотворного препарата (профилактика синдрома отмены). Это особенно существенно при использовании снотворных препаратов из группы барбитуратов.

Вопрос о длительности применения снотворных препаратов сложен. Обычно курс лечения не превышает 3 нед. При одновременной адекватной патогенетической и этиотропной терапии, а также мерах по выработке условного рефлекса на наступление сна (например, отхождение ко сну в одно время, теплая ванна, чтение перед сном) можно добиться нормализации сна при постепенной отмене снотворных средств. В дальнейшем их можно применять эпизодически в особых ситуациях, при психоэмоциональном перенапряжении.

Кроме прямых показаний к приему снотворных препаратов, их применение целесообразно и в других случаях:

• При тошноте и рвоте, вызванных химиотерапией, можно применять лоразепам. Препарат назначают через 6 ч и через 12 ч после приема химиопрепаратов, в дозе до 4 мг в сутки.
• При применяют нитразепам (при малых припадках у детей), клометиазол.
• При неврозах в качестве анксиолитических средств целесообразны лоразепам, нитразепам, эстазолам.
• Для купирования возбуждения и беспокойства у пожилых больных применяют производные бензодиазепина в минимальных дозах.
• Для купирования синдрома абстиненции у больных целесообразно использование препаратов бензодиазепинового ряда.
• Для премедикации и при кратковременных хирургических вмешательствах иногда пользуются и такими препаратами, как лоразепам, мидазолам, нитразепам, флунитразепам.
• Барбитураты иногда применяют как антигипоксанты и для снижения внутричерепного давления при мозга.

Переносимость и побочные эффекты снотворных препаратов

При применении снотворных препаратов нередко наблюдаются постсомнические расстройства (чувство разбитости, сонливость утром, неудовлетворенность сном), особенно характерные для барбитуратов, реже — других снотворных с длительным действием. При постсомнических расстройствах рекомендуют уменьшить дозу снотворного препарата или заменить его снотворным средством с относительно коротким действием: зопиклоном, золпидемом, лоразепамом, мидазоламом, нитразепамом. В случае возникновения постсомнических побочных явлений целесообразно принять кофеин (в дозе 100 мг), мезокарб (в дозе 5 мг), элеутерококка колючего корневища и корни или другое тонизирующее и психостимулирующее ЛС; иногда достаточно ограничиться чашкой крепкого кофе во время завтрака.

К существенным недостаткам снотворных препаратов принадлежит обусловленное ими изменение структуры сна. В норме сон включает две чередующихся фазы: ортодоксальный сон и парадоксальный, или REM-сон (Rapid Eye Movement). Для полноценного сна значимы обе фазы, при этом признана существенная роль REM-сна в личностной адаптации.

Большинство снотворных средств подавляют REM-сон. Особенно значительное подавление REM-сна отмечается при приеме барбитуратов. Зопиклон влияет на формулу сна меньше других снотворных ЛС.

Недостаток многих снотворных препаратов заключается в сравнительно быстром (иногда через 2 нед) развитии толерантности к ним, вызывающем необходимость увеличения дозы или замены препарата. Толерантность к лоразепаму и флунитразепаму развивается сравнительно медленно. Развитие толерантности часто совпадает с возникновением зависимости, которая особенно часто проявляется к барбитуратам с эйфоризирующим действием. Резкая отмена препарата в таких случаях приводит к развитию абстинентного синдрома, проявляющегося чувством тревоги, страха, психомоторным возбуждением, иногда возникновением галлюцинаций, профузного пота, желудочно-кишечных расстройств, мелкоамплитудного тремора, снижением артериального давления, при этом возможны рвота и судороги. Абстинентный синдром возникает через 1-10 сут после резкого прекращения лечения и может продолжаться несколько недель. При развитии абстиненции необходимо возобновление приема снотворного препарата в той же дозе с его постепенной отменой при улучшении состояния. Иногда нужна дезинтоксикационная терапия. Для предупреждения развития абстинентного синдрома дозу снотворных препаратов средней продолжительности действия следует уменьшать постепенно: на 5-10% каждые 5-е сутки. Препараты с пролонгированным действием можно отменять быстрее. При применении препаратов короткого действия, когда вероятность развития синдрома отмены наиболее велика, уменьшать дозу надо особенно медленно. При отмене барбитуратов рекомендуют ежедневно уменьшать дозу на количество, эквивалентное 3 мг фенобарбитала.

Из других побочных эффектов следует отметить холинолитические нарушения при приеме доксиламина: сухость в полости рта, обострение глаукомы, задержка мочеиспускания при аденоме предстательной железы. При использовании многих барбитуратов в больших дозах отмечается некоторое гипотензивное действие.

Угнетение дыхания с уменьшением минутного объема дыхания на 10-15%, практически значимое для больных с ХОБЛ, иногда провоцируется приемом барбитуратов, в частности фенобарбитала или нитразепама. Уменьшение диуреза возможно при использовании барбитуратов, вызывающих увеличение секреции вазопрессина и уменьшение кровоснабжения почек.

При приеме флуразепама иногда отмечается отек век. Металлический привкус наблюдается при приеме зопиклона.

Диспепсические нарушения (тошнота, редко рвота, диарея) возможны при приеме золпидема, зопиклона, триазолама, флуразепама, клометиазола.

При длительном лечении барбитуратами возможно токсическое влияние на паренхиматозные органы, иногда сопровождаемое развитием гепатита и дефицита фолиевой кислоты. Большие дозы барбитуратов могут обусловить тромбоцитопению (например, фенобарбитал в дозе более 0,45 г в сутки). При завышенных дозах или кумуляции барбитуратов, золпидема и флунитразепама наблюдается появление нистагма, дискоординации движений и атаксии.

При приеме некоторых препаратов (мидазолам, золпидем) иногда после пробуждения некоторое время проявляются спутанность сознания, элементы гипомнезии.

Парадоксальные реакции (бессонница, возбуждение) возможны как индивидуальная реакция на отдельные ЛС, в частности флунитразепам. Флунитразепам обладает местнораздражающим действием и при внутриартериальном введении способен вызывать некроз; при внутривенном введении клометиазола существует опасность флебита.

При длительном приеме больших доз снотворных с медленным метаболизмом (многих барбитуратов) возможна кумуляция препарата и развитие хронической интоксикации. Хроническая интоксикация проявляется вялостью, апатией, сонливостью или повышенной возбудимостью днем, снижением памяти и восприятия информации, головной болью, головокружением, тремором конечностей, в тяжелых случаях дизартрией. Возможны галлюцинации, судороги, психомоторное возбуждение, нарушение печени, почек и сердца. Следует отметить, что у больных старческого возраста эти явления могут возникнуть после первых приемов барбитуратов. Тогда необходима отмена препарата (при зависимости от препарата дозу следует снижать постепенно) и назначение дезинтоксикационной, симптоматической терапии. Прогноз, как правило, благоприятный.

Явления бромизма при непереносимости брома могут наблюдаться при приеме бромизовала.

Барбитураты, золпидем и флунитразепам иногда вызывают кожные реакции.

У новорожденных, матери которых принимали барбитураты, зарегистрировано увеличение частоты новообразований; кроме того, прием этих препаратов во время беременности ведет к угнетению дыхания плода. Поскольку снотворные проникают в молоко кормящих матерей, то они могут вызвать нежелательные изменения в состоянии ребенка.

Противопоказания для снотворных

Снотворные препараты противопоказаны при повышенной чувствительности к ним и их компонентам (или к какому-либо препарату той же химической группы).

Снотворные препараты с длительностью действия более 6 ч, вызывающие постсомнические нарушения, не следует назначать пациентам, чья деятельность требует быстрой и адекватной реакции (например, водителям транспорта, диспетчерам).

При миастении противопоказаны все снотворные средства, особенно с миорелаксирующим действием: барбитураты и такие производные бензодиазепина, как лоразепам, мидазолам, нитразепам.

Абсолютным противопоказанием для применения барбитуратов служит порфирия.

Тяжелые заболевания печени, почек также служат противопоказанием для применения многих снотворных препаратов, в частности барбитуратов и золпидема. При этом необходимо помнить об особой опасности применения препаратов с длительным действием при почечной недостаточности (они выводятся в неизмененном виде почками) и с коротким — при печеночной недостаточности (метаболизируются главным образом в печени).

При дыхательных нарушениях особенно опасно применение нитразепама, барбитуратов и золпидема. С осторожностью можно применять зопиклон.

Вследствие опасности уменьшения диуреза при сердечной недостаточности нежелательно назначение барбитуратов, а также мидазолама (так как он оказывает некоторое депрессорное действие на сердечно-сосудистую систему). При артериальной гипотензии нежелательно применение барбитуратов в больших дозах (обладают гипотензивным действием). Кроме того, во избежание опасности токсического воздействия на кровь барбитураты противопоказаны при инфекции и гипертермии. Барбитураты не следует назначать и пожилым пациентам, так как при применении этих препаратов в небольших дозах в пожилом возрасте возможно развитие психотических нарушений, беспокойства, возбуждения и нарушения сознания. Применение барбитуратов противопоказано также при синдроме гиперактивности у детей.

При склонности к задержке мочеиспускания, аденоме предстательной железы и глаукоме не рекомендуют применение препаратов с холинолитическим действием, в частности доксиламина.

Соматически ослабленным больным, при органическом поражении мозга и тяжелой депрессии противопоказано назначение мидазолама.

При склонности к наркомании или зависимости пациента от алкоголя не следует назначать снотворные, особенно барбитураты, бензодиазепины, метаквалон и другие снотворные, к которым чаще развивается пристрастие.

Во избежание тератогенного эффекта при беременности противопоказано применение производных бензодиазепина, барбитуратов, доксиламина, золпидема и зопиклона, в меньшей степени других снотворных. Прием снотворных средств, особенно барбитуратов, в поздние сроки беременности может привести к угнетению дыхания плода. Кроме того, не показано использование всех снотворных средств в период лактации.

Предостережения

Снотворные препараты, особенно с пролонгированным действием, не следует принимать водителям транспорта и пациентам, работа которых сопряжена со срочным принятием ответственных решений.

Взаимодействие снотворных с другими лекарствами

Барбитураты индуцируют ферменты печени, что ведет к ускоренному метаболизму некоторых ЛС, применяемых одновременно, в частности, антикоагулянтов, трициклических антидепрессантов, сульфаниламидов, гипогликемических препаратов, глюкокортикоидов и контрацептивов для приема внутрь. В результате обычная терапевтическая доза этих препаратов нередко становится недостаточной. Если при этом дозу препарата повышают, то отмена барбитуратов может сопровождаться клиническими признаками передозировки сопутствующих им ЛС.

Все снотворные средства усиливают действие психотропных препаратов с седативным эффектом, анальгетиков, а также алкоголя. Одновременное применение снотворных и алкоголя не рекомендовано из-за опасности развития иногда трудно предсказуемых, индивидуальных реакций. Флунитразепам несовместим с ингибиторами моноаминоксидазы.

Статью подготовил и отредактировал: врач-хирург